创新基因疗法给遗传性神经肌肉疾病患者带来了前所未有的治愈期望，也给神经科医生的临床实践带来了很多挑战。

在刚刚结束的2023年美国神经肌肉和电诊断医学协会（AANEM）年会上，Nicolas Madigan博士表示，基因疗法已经在治疗脊髓侧索硬化症（ALS）、杜氏肌营养不良（DMD）、家族性淀粉样周围神经病变（FAP）、以及脊髓性肌萎缩症（SMA）等方面取得了不错的研究进展。针对遗传性运动感觉神经病变（CMT）的基因疗法正在改变着神经科医生的传统医学认知和临床实践。

遗传性运动感觉神经病是一组最常见的家族性周围神经病变，约占全部遗传性神经疾病的90%，这些遗传疾病的共同特点为儿童或青少年发病，慢性进行性的小腿腓骨肌萎缩。该病最早是由Charcot，Marie和Tooth三人于1886年首先报道，故又称Charcot-Marie-Tooth（CMT）病。由于以腓骨肌萎缩为主要临床特征，故又称遗传性神经性肌萎缩（peroneal myoatrophy）。遗传性神经性肌萎缩常于儿童或青春期隐袭起病，男性多于女性，进展缓慢。多数病人肌萎缩和肌无力从下肢远端肌肉（腓骨肌、伸趾总肌和足部小肌肉）开始，逐渐向上发展，且常为对称性。肌萎缩常有明显界限，下肢不超过大腿的下1/3部位，酷似“倒置的酒瓶”。遗传性神经性肌萎缩的病程进展缓慢，发病后仍能存活数十年，该病患者可因心脏损害引起急性心衰而导致猝死。

纽约州罗切斯特梅奥诊所神经科医生Madigan博士认为，目前临床上罕见的基因遗传病通过基因治疗可获得更好的治疗结果。临床最常见的遗传性神经肌肉病变CMT，其患病率为10-80/10万人，已成为基因治疗技术发展的主要焦点。

有100多个已知的基因异常可以导致CMT，但是大约90%的患者都是以下这四个基因PMP22、GJB1、MFN2和MPZ中的一个基因存在异常改变。

      据Madigan博士介绍，对于神经科医生来说，根本问题是怎样确定基因检测项目和哪些患者应该接受基因测试？

案例分享：一位39岁女性患者，多年来罹患下肢感觉异常症状，在接种新冠疫苗接种后，病情突然恶化。化验脑脊液蛋白含量增高，肌电图检查显示轻度脱髓鞘性神经病变，与“慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病变（CIDP）”的脑电图改变一致。神经科医生按照传统临床诊疗实践经验，给予这位女性患者6个月的甲氨蝶呤治疗，其副作用不言而喻。但是，患者的感觉异常症状并未得到改善，这才考虑进行基因测试。基因检测结果显示，这位女性患者携带MPZ基因截断突变。这个案例告诉我们，对于一个有周围神经传导异常的年轻患者，临床医生最可能考虑CIDP诊断。实际上，首先进行基因测试可能比盲目开始按照炎症性神经病变类型进行治疗会更好。具体来说，当患者的临床症状提示遗传性神经病变且有感觉神经传导缓慢时，患者最大的获益应该是直接进行PMP22基因（缺失或重复突变）测试，尽早得到更加明确的诊断。如果测试结果阴性，或临床特征并不像可疑的CMT诊断，而且患者的其他特征，如非常年轻或运动或感觉症状占主导地位，可以用基因组合检测进行更广泛的基因测试。如果两者都是阴性结果，而且临床表型真的与CMT一致，可以继续考虑外显子基因测序。

有了基因诊断，才可能转化为有效的基因治疗方案。Madigan博士回顾分析1999-2022年期间发表的286项CMT临床试验，其中86%是干预措施，但是大多数都是基于体外冲击波治疗等常规治疗方案。

        基因疗法在学术界和产业界正处于激情与热度高涨的临床前研究发展阶段，包括使用腺相关病毒（AAV）载体进行基因替换，使用反义寡核苷酸或RNA干扰进行基因沉默，以及使用CRISPR-Cas 9方法进行基因编辑等。

基因替代策略包括提供基因的正常副本和支持基因或减少轴突退化的基因治疗。基因沉默的目标是PMP22，而CRISPR-Cas9基因编辑旨在消除PMP22或神经丝光多肽（NEFL）基因。

      临床最先开始应用AAV病毒载体向目标肌肉输送神经营养素-3基因，使用肌肉特异性启动子，改善小鼠模型的症状。其临床I/IIa期试验正在3名患者身上测试该基因疗法的安全性和有效性。

在反义核苷酸ASO疗法领域，因为化学的进步改善了ASO药物的开发前景，包括通过与特定脂质、蛋白质或抗体结合影响RNA稳定性和靶向修饰。由DTxPharma开发的一项ASO研究表明，该疗法可以改善小鼠模型的组织学髓鞘化。诺华制药收购此项技术后，临床试验可能会在2024年开始。

       CRISPR-Cas9靶向PMP22转录启动子区域，注射到小鼠坐骨神经后，改善了局部再髓鞘化和电生理参数。

基因测试和基因疗法的进步，正在逐步推动临床诊疗观念的改变和技术的发展，也创造了临床诊疗机构（医院）对遗传学诊断顾问和基因测试分析顾问的客观需求。经过官方认证（如果有）的遗传学顾问和基因检测技术顾问，首先可以与患者会面，沟通讨论基因测试的项目及其必要性，包括对家庭成员的风险和益处评估等。遗传基因诊断顾问建议基因检测分析方法、处理基因测试报告，协助医生诊断，医生也将参与讨论基因测试结果对临床诊疗的影响。这种临床诊断模式的改变是对常规医学实践的巨大挑战，并非短期可以实现。传统医学诊断思维和实践经验也非短期可以改变！基因疗法真正意义上的临床应用，其实任重道远……！