近几年多发性硬化的临床研究越来越多得提示到，与复发相关恶化相比，独立于复发的残疾进展（PIRA）是导致患者残疾累积更为重要的驱动因素。这一点在奥瑞利珠单抗vs.干扰素治疗多发性硬化患者关键RCTs的再分析中也得到支持，相比干扰素，奥瑞利珠单抗不仅因更有效预防MS复发成为多国家与地区批准上市的强效免疫抑制疗法，预防PIRA也有一定优势。本篇来自德国的真实世界队列研究纳入的是病情相对严重在接受奥瑞利珠单抗治疗的多发性硬化患者，特别比较了患者残疾累积加重的驱动构成。
研究背景与研究方法概述
临床上，多发性硬化（MS）主要分为4型：复发缓解型MS（RRMS）、继发进展型MS（SPMS）、原发进展型MS（PPMS）以及其他类型，其中80~85%的MS患者属于RRMS。约50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有复发缓解，进展为SPMS。与SPMS同属继发性MS（PMS），PPMS在MS患者中约占10%，病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。奥瑞利珠单抗是当前治疗PPMS的唯一疾病修饰治疗药物，是RRMS患者对一线DMT药物失效时最常用的二线疗法，并可作为高活动性疾病的一线疗法。
为便于这些概念的理清，MS医学出现了两个相对较新的概念，用于区分不同病程中残疾在MS患者中累积方式，即复发相关恶化（RAW）或独立于复发活动的进展（PIRA）。值得注意的是，使用任何疾病修饰治疗药物（DMT）都会使整体残疾进展偏向PIRA，可能是因为治疗中预防了复发。
2018年-2022年，基于德国杜塞尔多夫海因里希-海涅大学神经系MS三级转诊中心的患者数据库资料，筛选入RRMS的成年患者并进行了病例回顾研究，要求患者在奥瑞利珠单抗起始治疗时的扩展残疾状态量表（EDSS）得分介于0-7分，入组后至少完成6个月奥瑞利珠单抗的继续治疗，且能按研究计划接受治疗过程中的EDSS和疾病复发评定。
本研究中，经≥12周的奥瑞利珠单抗治疗后，基线EDSS≤5.5的患者分数增加≥1或基线EDSS >5.5的患者分数增加≥0.5被视为确认的残疾累积（CDA）。本研究并不关注疾病复发期间患者EDSS的最大变化，只是关注和评估复发后持续存在的疾病恶化，因此分析了≥12周的确认残疾进展，未达到CDA定义的疾病恶化不是本研究的范畴。EDSS无进展视为疾病稳定。如果被归为PIRA的患者在接受奥瑞利珠单抗治疗中出现了复发，则以符合PIRA判定优先，这种情况下的疾病复发记录为叠加于PIRA的复发（PIRA+SIR）。
主要研究结果
本研究最终入组97例患者（表1），他们开始奥瑞利珠单抗治疗的平均年龄为42.3岁，女性占比48.6%，入组时的疾病持续时长平均为10.5年，截至研究结果分析时接受奥瑞利珠单抗治疗的平均时长为28.8个月。在奥瑞利珠单抗之前，患者使用DMT药物种类的平均数为2.3。入组前患者年复发率均数为0.7 (±0.9)。整体患者的基线EDSS均数为3.5分，截至研究结果分析时EDSS升高了0.4分。
表1.研究队列的基线特征
本研究中23例(23.7%)患者发生CDA，其中3例（3.1%）患者属于RAW，20例（20.6%）患者属于PIRA。如图1所示，其他三组与疾病稳定患者亚组之间均构成显著差异，其中差异来源于EDSS是否增加，但三组之间并无明显差异。RAW亚组和PIRA亚组之间的差异也比较小，不排除评估样本太少造成了这一现象。
图1.不同亚组的残疾程度变化
图2的时间事件的生存曲线揭示了RAW或PIRA对CDA事件发生的影响，大部分患者的残疾累积来源于PIRA，而非RAW。根据表1所列，有无PIRA发生与EDSS变化对应，EDSS分数降低0.1的患者无PIRA，EDSS分数增加2.0的患者有PIRA（p<0.0001)。
图2.时间事件的生存曲线
本研究探索性分析了PIRA的风险因素。根据开始奥瑞利珠单抗治疗前MS病程的持续时间，将患者分为2.6年、7年和15.3年三个分层，病程持续时间越短对应PIRA高发生风险（p=0.02）。倾向评分分析显示，与已经有较长病程的患者相比，短病程患者在接受奥瑞利珠单抗治疗后出现PIRA风险相关基线特征的可能性更高(p=0.04)。与此呼应，入组前接受较少种类DMT药物治疗的患者具有更高的PIRA风险(p=0.04)。其他分析未见与PIRA风险的显著相关。
小 结
本项真实世界研究数据表明，接受奥瑞利珠单抗治疗MS患者的残疾恶化主要（85%）归因于“独立于复发残疾进展”。因此，我们的数据为下属观点增补了证据，即使在典型的RRMS患者中，PIRA也在疾病进展中发挥着相关作用，这对复发性和进行性MS的划分提出了挑战。基于本项数据的解读，应避免误解为奥瑞利珠单抗在病程早期使用时与PIRA发展有关，这并非本研究可以支持的，因为造成这一现象更可能是患者基线差异所导致。病程较短的患者具有明显不同的基线特征，可能有利于PIRA的发展，尽管这些特征本身与PIRA的发生没有显示出显著的相关性。比如曾有研究发现，PIRA乎是自早期复发缓解型多发性硬化症（RRMS）残疾进展的主要驱动因素，疾病修饰治疗的效果很小。PIRA已成为MS残疾恶化研究的一个热点议题，随着对其认识的深入，或将激发新的治疗策略或疗法的出现。
参考文献：
1.Ingwersen J, et al. Real-world evidence of ocrelizumab-treated relapsing multiple sclerosis cohort shows changes in progression independent of relapse activity mirroring phase 3 trials. Sci Rep. 2023 Sep 11;13(1):15003.
2.邱伟,佘泓达. 重视多发性硬化的分型分治. 中华神经科杂志,2021,54(9):871-5.
