罕见病种类多、疾病表现复杂，精确诊断是治疗罕见病的第一步，不少罕见病藏匿在与常见病相似的症状中，难以诊断与鉴别。医生在临床诊疗中，不应只关注“常见病”而忽视“罕见病”的可能性，才能尽量避免误诊、漏诊。

对此，罕见病领域的诊疗经验越丰富，医者往往会有更深入的思考。在蔻德罕见病中心（CORD）、中南大学湘雅医院、中信湘雅生殖与遗传专科医院共同举办的第12届罕见病高峰论坛上，复旦大学附属儿科医院院长王艺教授结合多个罕见病病例，阐述了对常见病诊治中“罕见病思维”的理解，希望广大医生在临床工作中及时识别罕见病，具备更完善的临床诊疗思维。

罕见病诊疗的重要特点

王艺教授介绍，由OMIM数据库的相关统计数据可以了解到，患有遗传性疾病及与罕见病相关病种的患者，保守估计在两千万以上。近年来，通过生物医药新技术的发展，尤其是二代测序技术相关遗传学的广泛应用，使得罕见病在诊断方面有了飞跃式的进步。

通过临床观察发现，罕见病以下的几个重要特征值得关注：

80%以上为遗传性疾病。多数患者在儿童时期起病，甚至在新生儿、胎儿期就开始发病。30%的罕见病患儿在3岁前病逝，即使是非致死性的罕见病，也会导致功能残障。而目前整个罕见病患者群体中仅有6%-7%确诊并得到相应治疗。据此现状，辅助生殖及产前筛查咨询的缺口非常之大。

罕见病在临床表型上会影响到多系统和组织器官。受到单基因罕见遗传病的影响，在各个不同的系统有不同的临床表型和相关的临床症候，很多疾病在单系统上的症状表现有时掩盖了罕见病特征，导致了临床的误诊误治、难以确诊。

罕见病在遗传特征上覆盖了所有相关遗传方式和模式。包括单基因、基因突变、染色体异常、线粒体和基因的异常、动态突变/障碍以及单基因病等等，其复杂程度进一步对遗传学技术提出了挑战。

紧抓诊治要点与预警因素

谈及常见病中罕见病的诊断思维，王艺教授强调，要抓住来自于临床上相关罕见病的诊治要素和可能的预警因素。即使是面对普通的常见病患者，在接诊过程中都要有罕见病或某种遗传性疾病的诊疗思维。

王艺教授列举了一些临床上比较常见的预警因素及相关病例：

疾病累及多系统

患者在早期确诊了先天性心脏病，或有骨骼畸形、其他肠道/心脏畸形，待到年龄增长手术完成后，又发现有发育障碍、语言障碍或其他运动障碍等。

这时，临床医生应立刻将自身缺陷相关疾病病史与现有症状相关联，可马上得出患者可能患有遗传代谢障碍性疾病的结论。

患者轻微感染后，出现明显意识障碍和全身脏器功能衰竭，尤其是中枢神经系统的障碍，病情急转为重症脑炎或重症感染。

此类情况要立即监测相关代谢指标，包括血氨、血糖、乳酸、其他相关代谢物，此类症状相关的线粒体疾病、脑白质病变等，都隐藏在看似平常的普通感染之中，其致病的根本病因是由于罕见的基因突变。疾病出现不同表型

在临床上，王艺教授发现一些小月龄患儿在癫痫发作或确诊癫痫后，使用丙戊酸钠药物发生肝功能衰竭。过去认为，该现象是由于2岁以下婴幼儿药物不耐受产生的不良反应，并出台了相关禁服红灯；现在经过大量研究发现，许多线粒体病以及基因相关、代谢相关的疾病，才是导致严重肝功能衰竭的原因，而非药物引发。

真实病例：如何拨云见日？

王艺教授以难治性癫痫举例，介绍了各类症状背后的可能的罕见致病原因。

癫痫是临床上常见的神经系统重大疾病，癫痫病因非常复杂，有遗传、结构、代谢、感染、免疫以及相关的外伤、创伤、血管性病变等。也有同时兼具遗传性与结构性因素的患者，

临床上有一大类非常难治的癫痫，患儿发育非常落后、起病也非常早，从前称之为癫痫性脑病。后来发现，本病对发育相关的影响非常明显，重新定义为发育性癫痫性脑病。这类相关的疾病当中，有许多耳熟能详的罕见病患者，常伴有非常明确的遗传病因或相关综合征。

病例1：一位发作性猝倒患者

王艺教授介绍，这位前来问诊的患者，主诉为“受碰撞或噪音影响可能会立即跌倒”，曾被诊断为普通癫痫。后经相关遗传诊断后发现，该患者实际为发作性猝倒综合征，并明确其突变的致病基因GLRA1。结合该患者的临床表型，也发现其特征十分显著。

该基因发生突变的患者，出生早期可伴有腹股沟斜疝和脐疝，这在有发作性猝倒症状的群体中极其罕见。通过进一步问诊，医疗团队了解到，该患者确实有双侧腹股沟斜疝与脐疝治疗史，并伴有肌张力的变化和异常，其临床表型与基因型也高度统一。

这类临床诊断为癫痫或猝倒的患者，实际上是由于基因突变引发的罕见遗传性疾病，能够进行针对性治疗，可有效避免患者跌倒，保证其生命安全。对于该患者，医疗团队采取“老药新用”的方式，用氯硝西泮治疗，患者再无猝倒发作。

病例2：1,6二磷酸酶缺陷患儿

1,6二磷酸酶缺陷使得该患儿持续性出现癫痫和肝脏问题，甚至反复发生难治性低血糖进行抢救。后经遗传检测，发现该患者有FBP1基因突变。治疗团队为其制定了相关的饮食菜单并做预防处理。经随访，该患儿目前发育良好，智力水平也得到了很大程度的恢复，没有急性发作需抢救的情况发生。

病例3：GAMT缺乏症

该患儿通过限制天然蛋白摄入，服用特殊奶粉之后，很快逆转了患儿已发作的功能障碍和认知障碍。通过客观的影像学和脑电图相关检查，T3明显升高，治疗效果非常明显。

病例4：结节性硬化症

除神经系统病变及发育异常外，皮肤相关表现（例如色素减退斑或者牛奶咖啡斑），提示患者有可能为结节性硬化症（TSC），本病也是癫痫的重要致病原因。

TSC有多种临床表型，患者除癫痫外，还有心脏横纹肌瘤占位。在该患者就诊随访的过程中发现，其肾脏血管有血管平滑肌脂肪瘤，被当作一般肿瘤进行了手术切除，右侧切除后左侧又再次出现，确诊TSC后来才认识到是由本病引发。该患者现通过微创血管干预处理有关肿瘤，治疗效果也十分理想。

王艺教授表示，该TSC病例的临床表现说明，患者在不同年龄段的临床表现也有所不同，诊疗应有所侧重。在基因诊断标准中，有15%到25%是嵌合体突变，需要进行深度测序和基因检查。

王艺教授进一步提醒广大医生，当患者有特殊症状、持续不能缓解，应及时想到有相关症状表现的罕见病，能够让诊断效率大大提升，让患者及时得到治疗。

法布雷病的部分患者，会在青少年时期出现无汗少汗、肢端疼痛等症状，临床中遇到不明原因的上述症状患者，应常规进行酶检查，筛查是否患有法布雷病，一旦确诊，就立即推进相关治疗。

天使综合征，患儿可能会时常表现出“高兴”表情（如频繁发笑、微笑或兴奋），伴有面容特殊（如小头畸形）和智力发育、语言发育障碍，如果前来问诊的患者有面容、行为和相关表情组合出现，医生要马上考虑到该病的可能性，另外，本病在不同遗传方式下临床表现轻重程度也不同，对此情况，临床病因学诊断应当尤其谨慎。

小结

王艺教授指出，在常见病的诊疗中，医生们需要具有罕见病诊疗思维，注意可能的预警因素，如疾病急重且病因不明、多系统障碍、生长发育障碍、结构畸形等，以避免误诊。在诊断过程中，最关键的，是临床医生要“想到”相应的病，从而进行相应检查以鉴别诊断。这需要医生不断积累对罕见病的认知，并在临床诊疗中及时应用所学，扩大诊疗视野。

她特别强调：“很多疾病在明确诊断后，有相关的对应治疗或者靶向治疗干预手段。在临床诊疗中具备罕见病思维，实现罕见病的早发现、早治疗，对罕见病患儿的成长，会起到至关重要的作用。”