首先非常感谢瑞鸥基金会能够提供这么好的平台，来进行关于罕见病医学研究与转化的工作。我来自南京医科大学附属逸夫医院转化医学中心，一直以来研究工作是围绕基础和转化的研究工作。今天汇报的主要是我在2014年回国之后做的关于罕见病相关工作，尤其涉及到药物的靶向筛选。

我自身做的工作主要是转化医学的研究，主要是围绕着组织代谢稳态的失衡与疾病的发生。作为一个转化医学研究者，我一方面和临床医生结合，研究了一些罕见病，比如说LAM疾病（淋巴管肌瘤病），这是我在哈佛大学医学院John Blenis指导下做博后时以及回国后完成的工作。另一方面做的是肝癌、肝纤维化方面的工作，主要是三个研究方向：一是以肝脏为中心的组织间代谢调控，围绕这个进行了很多研究性工作；二是做了蛋白质翻译后修饰；三是在转化方面我的很大一部分精力投入了以LAM疾病为代表的，以TSC基因突变为主的相关罕见病研究工作，同时也开发了很多药物，目前获得了1项美国专利、8项中国专利，有一个相关的检测公司落地进行转化了。

我之前不是做罕见病的，后来在美国接触了LAM疾病。美国有一个LAM疾病基金会，它会定点给哈佛大学或者类似的高校投相关专项的科研基金，这样的话我就介入到了LAM的工作。回国之后发现，我们国内发病人数还是蛮高的，因为它的发病率是百万分之0.029-百万分之1。主要的临床病状是发生在女性身上，患者一般是在20岁-30岁左右发病，往往存活时间为9年，最后肺部出现严重的呼吸性问题，主要是出现了一些淋巴管肌瘤，到最后呼吸衰竭致死。我做这个工作有很多的情怀在里面，尤其是当我看到病友拖着吸氧机走来走去，我觉得作为科研工作者有这个情怀和责任去做这个事情。

这个疾病的发生主要是由于关键的基因突变。突变机制有一个TSC1和TSC2的基因发生了突变，突变发生之后它会让非常经典的信号通路mTOR过度活化。mTOR通路一方面会促进细胞的生长，另一方面是促进细胞的存活。我们知道中国文化讲究阴阳平衡，当生长过多的时候，也是一个很恶劣的事情，肿瘤就是如此。所以从某个方面来讲，TSC基因突变引发的是肺淋巴管肌瘤，一种是先天遗传，比如TSC患者；还有一些非TSC患者在后期环境当中发生1-2次体细胞突变，造成散发性病例。

这个疾病的相关研究已经有很长时间了，目前来讲我们中国以协和医院呼吸科为代表的临床主任医生，对LAM疾病进行了非常深入的研究。包括我的合作者，无锡市第一人民医院的陈主任，我们也进行了相关临床和基础工作。目前已经有很明确的临床诊断指标，比如血清VEGF-D，当它的数值超过800ng/L时，结合影像学检测可以判断患者是否得了罕见病。中国有一句古话，巧妇难为无米之炊，医生水平再高，如果没有针对性药物，显然达不到效果。作为基础科学和转化医学研究者，就是找到可供我们加工的食材。

目前对于LAM疾病只有一个药物，雷帕霉素，FDA批准了雷帕霉素作为首个治疗LAM的靶向药物。在2021年之前，国内很多医院把雷帕霉素当作非适应症性用药，现在已经可以使用了。当时只有这个药物可以使用，所以我参加很多论坛时觉得应该开发出新的东西，这是研究工作者很重要的点。

雷帕霉素药物最大的优点，它会让细胞长得很慢，但它不能杀死肿瘤细胞，它会残留在里面。由于它又是免疫抑制剂，患者长时间服药之后免疫能力下降，时间长了会产生耐药性，最终达不到有效根治。目前来讲，它是唯一的药物，主要是针对mTOR通路关键的位点，抑制了mTOR蛋白的关键性激活。患者一旦停药，就容易复发，而且会引发水肿、血胆固醇过多等相关的副作用。

目前来讲，晚期LAM病人只能做肺移植，而在临床方面大家知道肺移植手术成功率是非常低的，而且复发率很高。那我们怎么样发展一些新的LAM药物呢，就需要思考一下。很多传统药物的研发从经济价值、社会价值考虑来讲，它有巨大的利益，包括社会效益在里面。但传统的研究过程是非常漫长的，除了基础研究介入之外，要进行药学研究、动物实验，紧接着进行临床试验的申报，一期、二期、三期，所以一个新型化学药物的产生，时间是13-15年，真正上市的话，花费大概20-30亿美元，所以研究新药的过程很艰巨，也非常神圣。

到今天为止，国内做新药也很困难，这时候我们就要转化思维，老药新用，增加药物的适应症。老药的优点在于，安全性肯定可以保证，并且很多临床试验，包括试剂也有完备资料。在2018年中国对罕见病有很多特殊政策，这样可以很快运用到临床。同时，老药的开发成本低，如果能够有效利用老药新用，那是一个非常好的靶点，也是我们企业合理延长药品专利的重要保护策略。

个人来讲，我更希望它能找到一个治疗药物。比如大家常见的辉瑞制药的磷酸二酯酶-5，最早是作为治疗心绞痛的药物，最后作为伟哥推出，所以说老药新用的成功案例有很多。在这个大思路下，我们构建了针对LAM疾病的药物筛选平台，这个平台包括两类：一类是细胞平台，我们选择了人来源和小鼠来源的TSC1和TSC2敲除的细胞系，作为稳定的筛选系。同时我们又构建了罕见病病例的小鼠模型，于是具备了药物筛选新的有效手段，然后进行了一系列的药物筛选。

我个人的研究工作既围绕着一个非常重要的修饰作用，叫蛋白质的异戊二烯化修饰，这个修饰会参与到胆固醇合成，以及很多重要代谢的研究机制，是一个非常重要的靶点。我们在深入研究基础上发现一个非常有意思的现象，就是在TSC2敲除的细胞里所关注的GGPPS基因表达量非常高，具备特异性的高表达。在LAM及AML临床样本中均呈显著的表达。在这个基础上，我们就围绕着它进行了机制研究，同时发现很多病例中GGPPS蛋白表达量很高。

明白了这个机制之后，我们就要回到临床找一些老药，比如说唑来膦酸，这是临床上治疗骨癌的药物，它可以靶向性作用到GGPPS的上游，来调节与GGPPS相关的重要信号通路，目前这个药物是用来治疗骨质疏松的。于是我们便去探究，首先它对LAM有没有治疗效果；其次，它有没有缓解LAM的复发，和雷帕霉素比有没有优点；然后深入做了一些机制。今天就和大家简单聊一聊。

首先我们发现了一个非常重要的现象，唑来膦酸在动物模型上可以有效地抑制肿瘤。同时，唑来膦酸还可以调节促进肿瘤细胞的凋亡，而现有药物只能抑制肿瘤细胞的生长，这就是一个非常重要的节点。我们通过一系列实验证明，加了雷帕霉素之后肿瘤减少，一旦把雷帕霉素中止肿瘤又增加了，而结合唑来膦酸之后肿瘤就不复发了，说明唑来膦酸可以作为一个非常好的让肿瘤消失的药物，如果可以使用的话，就是一个非常好的靶向方向，这方面的工作我们已经申请了专利，后期希望能和药厂对接。

另外要介绍的是结节性硬化症，它的发病率更高，是1/6000，在2018年结节性硬化症被收录第一批罕见病目录当中。同样，我们也采用了老药新用的思路。临床上一个药物叫坎格列净，可以每天口服，毒副作用非常小，是葡萄糖共转运蛋白抑制剂，它通过调节葡萄糖的重吸收作用来改善2型糖尿病的表型。我们就发现坎格列净能有效应对TSC突变导致的皮下移植瘤的影响。同时我们通过特异性研究细胞增殖，来证明它对肿瘤细胞的增殖有显著的影响。

这个是我们做的皮下瘤移植实验，把肿瘤植入小鼠体内，实验结果证明加了药物之后会显著抑制肿瘤的发生。目前治疗结节性硬化症也只有雷帕霉素，毒性很大。我见病友时发现有家长不敢让孩子服药，因为副作用太大，于是孩子的病一直在加重。如果这个药物达到和雷帕霉素同样效果甚至更好的话，就有可能进入，因为它的专利性是比较新的，目前这项专利已经获得国家授权，现在已经申请了PCT专利，通过这个方式来推动找到新的药物研发的基础状态。

目前我们整个课题组围绕着LAM疾病以老药新用的方式做了一些工作。2016年开始进行基础研究，构建了药物细胞和动物筛选模型，然后完成了一些专利申报。我们主要以老药新用的方式，希望能够尽快通过罕见病研究渠道和各位在座专家、药厂能够合作，让这种老药新用的新药物、新的适应症尽快推向市场。其实研究罕见病最大的问题就是它的经济利益，我觉得更多的要以情怀去关注这些病人的康复，这也是每一位研究工作者、科研工作者、每一个社会人士肩上的重担。所有的工作都是我用其他课题经费来完成的。

我是LAM疾病公益大使，他们有一个艺术团体经常表演，表演已经上了央视。这是我在LAM疾病做的病友搞的研讨会。这是病人到我们单位去，跟他们进行单独的讲解。

这是我们整个课题组的成员，负责基础研究的是赵丹丹博士，目前在德国汉堡大学。这一位是叶娟博士，她做的是一些转化和专利的申请，我们这项研究也受到了国家自然基金的支持。

感谢诸位的收听，希望我们共同推进罕见病药物研发，从老药新用角度筛选到更快更精准的药物，为病友们提供专业服务。谢谢大家！