Neurogene是一家处于临床阶段公司，旨在为受罕见神经系统疾病影响的患者和家庭提供改变生命的基因药物，该公司前不久宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准该公司NGN-401治疗雷特综合征（Rett syndrome）的研究性新药申请。

NGN-401是首个利用Neurogene专有的通过结构优化来表达衰减（EXACT）的基因调控技术用于儿科患者研究性腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）基因治疗候选药物。EXACT是Neurogene与爱丁堡大学合作开发的一种自主转基因调控技术，EXACT可以在狭窄的范围内将目标转基因调节至所需的表达水平，并与病毒和非病毒的递送平台兼容。将EXACT技术嵌入NGN-401是Rett综合征基因疗法的重要进展，因为该疾病需要一种能安全调节MECP2转基因的表达，同时不会引起过度表达相关毒性的治疗方法。

NGN-401已在多个临床前模型中进行了脑室注射(ICV) 给药评估，包括在雄性MECP2基因敲除小鼠模型中的疗效、雌性MECP2小鼠模型的耐受性和对于非人类灵长类动物 (NHPs) 的毒性。值得注意的是，对于Rett综合征而言，与未治疗的对照动物相比，NGN-401 的疗效是显著的，显著生存益处及症状改善。重要的是，NGN-401表达数据证明，在受Rett综合征影响的关键大脑区域中，MECP2 蛋白水平得到了很好的控制。而没有 EXACT技术调节的常规基因疗法会产生更多可变和过高的 MeCP2蛋白水平。在雌性小鼠和非人类灵长类动物中NGN-401是安全且耐受性良好的。而在没有 EXACT技术调整的常规MECP2的基因疗法在小鼠中显示出严重的毒性，在非人类灵长类动物中显示出毒性的早期迹象。

“对基因治疗来说，Rett综合征是一种特别具有挑战性疾病，因为需要同时提供达到治疗水平的MECP2蛋白，又不能引发与过多基因表达相关的显著副作用。”Neurogene 首席执行官兼创始人 Rachel McMinn 博士说， “我们相信 NGN-401 的临床前概况非常令人信服，迄今为止在多种动物模型中产生了良好的结果。FDA 批准 NGN-401 研究性新药对Neurogene和 Rett综合征患者们都是一个重要里程碑，强调了我们致力于将破坏性神经系统疾病转化为可治疗的疾病和改善受这些罕见疾病影响患者与其家庭生活质量的决心。”

“Rett综合征是一种令人衰弱疾病，对儿童及其家庭造成毁灭性影响，目前尚无任何疾病修饰疗法，”贝勒医学院儿科和神经病学助理教授、德克萨斯儿童医院神经病学家 Bernhard Suter 博士说，“即将开展的 NGN-401 临床研究具有解决疾病根本原因的作用机制，为Rett综合征患者的生活带来了希望。”

研究性新药批准使Neurogene能够启动 1/2 期临床试验，以评估 NGN-401在Rett综合征女性儿科患者中的安全性、耐受性和有效性。在这个开放性、单臂、多中心的临床试验中，将评估单剂量NGN-401 脑室注射的疗效。

| 关于 NGN-401

NGN-401是一种腺相关病毒 (AAV) 基因治疗产品，在Neurogene 的EXACT专有基因调控技术的控制下，NGN-401是首个递送全长人类MECP2基因的产品。EXACT技术可使 MECP2 蛋白达到治疗水平，同时避免过度表达相关的毒性。NGN-401已获得 FDA 临床批准，可脑室注射一次性给药， Neurogene已经证明NGN-401可以广泛分布到受 Rett综合征影响的大脑关键区域。NGN-401 已经过广泛的临床前研究，并已证明具有强大的疗效，并且没有 MeCP2 蛋白相关的毒性，即使在非人类使用的高剂量下也是如此。

| 关于 EXACT

通过结构优化来表达衰减（ EXACT ）的技术，是Neurogene与爱丁堡大学合作开发的专有基因调控平台技术。EXACT 的创建是为了解决传统基因疗法的关键局限性，在传统基因疗法中，接受AAV 疗法多个拷贝的细胞被转基因“过量”，导致转基因产生相关毒性。EXACT 是一种独立的基因调控平台技术，可以对转基因进行调整，以便在狭窄范围内提供所需水平的转基因表达，从而避免转基因毒性。EXACT 与病毒和非病毒的递送平台兼容，并且随着递送方法的改进，EXACT可证明是跨疾病领域基因治疗设计的重要安全工具。

| 关于 Rett综合征

Rett综合征是一种X连锁进行性神经发育障碍。Rett综合征的发病率估计为万分之一，这使其成为女性发育和智力障碍最常见的遗传原因之一。目前尚不清楚男性的发病率。

Rett综合征是由MECP2基因突变引起的，该突变导致甲基胞嘧啶结合蛋白 2 (MeCP2) 缺乏，这是一种负责大脑和神经系统其他部分正常功能的重要蛋白质。患有 Rett综合征的女性通常在 6-18 个月大之前发育正常。然而，患者随后会经历迅速退化的过程，包括言语、大运动和精细运动，并发展出刻板重复的手部动作，从而阻止她们有目的的手部运动或功能。随着时间的推移，患者可能会出现肌肉挛缩、僵硬和脊柱侧弯，以及周期性癫痫发作、胃肠道异常、呼吸异常和认知能力下降。

Rett综合征尚无获批的疾病修饰疗法。Rett综合征的当前治疗包括症状管理和支持性护理。

原文链接：

https://www.neurogene.com