BrainStorm公司在本周一宣布，FDA已经授予了NurOwn咨询委员会会议(adcomm)的机会。在大约两年前，FDA否决了BrainStorm公司的潜在的治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)产品NurOwn的监管申请，而现在这种正在研究的ALS治疗药物将会召开一次公开听证会。

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NurOwn是一款表达神经营养因子的间充质干细胞疗法。2022年11月，FDA以“拒绝接受申请”信函的形式回应了BrainStorm提交的NurOwn生物制品许可申请(BLA)。当时，BrainStorm的联席首席执行官Stacy Lindborg博士告诉BioSpace，FDA拒绝该公司的BLA的原因之一是临床和统计学问题，而其他原因则与制造有关。

BrainStorm很快要求进行A类会议，并于2023年1月11日召开会议。随后，该公司与生物制品评估和研究中心(CBER)会面，讨论重新启动BLA的方案。BrainStorm选择利用FDA的“反对文件申请”程序，因为这是通往专家咨询委员会会议和监管决策最快的途径。

Lindborg博士表示：“患者的紧急情况是首要考虑的。”目前还没有确定专家咨询委员会会议的日期，但Lindborg预计很快就会公布。

NurOwn的挑战最大的问题是来自其关键性的3期试验数据。顶线数据显示，安慰剂反应超过了当代ALS试验观察到的其他反应。该试验的动力学基于预期NurOwn组的治疗反应率为35％，安慰剂组为15％。尽管NurOwn达到了主要的治疗反应终点，即有34.7％的患者在ALS功能评定量表-修订版(ALSFRS-R)上每月获得1.5分的改善，但安慰剂反应达到了27.7％，超过了当代ALS试验观察到的其他反应。然而，在早期疾病(以ALSFRS-R基线得分为35分)的预定亚组中，NurOwn组中有34.6％的人有临床反应，安慰剂组为15.6％。

Lindborg指出了一种“底层效应”，当测量标准无法捕捉到患者在测量标准的底部进展时，就会出现这种情况。ALSFRS-R的12个领域每个领域都是0-4分，Lindborg表示，最终这个标准不再适用，有些患者的会得分为零。“ALS晚期患者或快速恶化的人们很快就会到达测量的极限。”Lindborg补充说道。

为了证明底层效应，BrainStorm进行了一项分析，将达到量表零分的患者与未达到零分的患者分开。新的分析显示，在28周后使用NurOwn进行治疗可保留ALSFRS-R上的两个以上的分数。“显然，底层效应是真实存在的。做一个事后分析是合理的，去除那些有底层效应的人，看看没有底层效应的人是否真的有差异。”天普大学MDA/ALS希望中心主任Terry Heiman-Patterson博士告诉BioSpace。

Heiman-Patterson补充道:"除了底层效应外，ALS的异质性也是3期试验面临的挑战。并非每个人都有相同的运作机制，因此这更加削弱了药物的效果。”

在与SOD1基因突变引起的一种ALS治疗药物tofersen相关的前一个访谈中，tofersen在3期VALOR试验中未能达到主要终点，但在接受药物较早的患者亚组中显示出了益处。tofersen项目的主要招募者Angela Genge医生在访谈中告诉BioSpace，由于ALSFRS-R的原因，积极的3期数据没有达到临床意义。快速进展者的定义在第1/2期研究和关键的VALOR试验之间发生了变化，导致安慰剂组表现比预期更好。

3月22日为tofersen举行的专家咨询委员会，以9-0的投票结果支持基于生物标志物数据加速批准该药物。虽然FDA顾问投票认为VALOR数据不足以最终确定候选人的有效性，但投票结果非常接近，以5-3票，1票弃权。这可能表明FDA愿意将亚组分析考虑到ALS等普遍致死性疾病。

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对于NurOwn的支持

2022年12月，ALS倡导组织I AM ALS递交了一份请愿书，其中有超过30,000个签名，要求CBER主任Peter Marks举行关于NurOwn的公开听证会。

I AM ALS立法事务团队的联合领导Nicole Cimbura亲身体验了该疗法的好处，因为她的丈夫Mike是36名参与2期试验的受试者之一，接受了一次输注。Cimbura告诉BioSpace，Mike治疗后的第二天早上，他感觉自己恢复了力量，能够给孩子写一张便条。

“这是巨大的进步，因为他已经失去了握住任何小物品（如笔或叉子）的能力”，Cimbura说。她表示，在接下来的10到14天里，家庭看到了进一步的改善。当试验解开盲后，他们得知Mike接受了NurOwn。

Heiman-Patterson还有一个接受了NurOwn的患者在开放标签延伸期中。尽管她告诫这个人只代表一个患者，但患者向她发送了治疗后的改善视频，他坚称自己在治疗中保持稳定。Heiman-Patterson说:“这个人很沮丧，因为现在没有开放标签了，他开始再次改变。”

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生物标志物

生物标志物在神经退行性疾病(包括ALS)中越来越受到重视。在tofersen的adcomm会议上，FDA顾问们一致投票认为，对ALS中已知神经退化和轴突损伤的生物标志物神经丝轻链蛋白(NfL)的影响，可以合理地预测SOD1-ALS的临床受益。

在NurOwn的3期试验中，BrainStorm从每个患者收集了七个样本，这是Linborg称之为ALS试验中最大的CSF生物标志物集合。数据涵盖了炎症、神经退行性和神经保护的标志物。

Lindborg表示，这些生物标志物数据表明，所有试验参与者都具有类似的生物学效应，无论他们在基线时的疾病进展如何。“NurOwn正在降低炎症标志物，我们正在减少神经退行性标志物，同时提高神经保护标志物。”

在2022年10月的一份新闻稿中，Lindborg表示，这些发现证实了在评估NurOwn的3期临床终点时考虑ALSFRS-R底层效应的重要性。

在另一个建立模型以确定哪些生物标志物对理解NurOwn的临床效果很重要的模型中，该团队确定了包括NfL在内的三个生物标志物，Lindborg表示这对于了解3期临床结果非常重要。

经过多年的匮乏，看起来ALS患者的动能正在转移。“需要多种治疗方法才能使ALS成为一种可治疗的疾病。”Cimbura说。“随着AMX0035的最近批准，tofersen的审查以及现在的NurOwn，我们可以朝着这个目标迈进。”

｜关于ALS

肌萎缩侧索硬化(ALS)，英国常用运动神经元病(MND)，法国叫夏科(Charcot)病，而美国称为卢伽雷(Lou Gehrig)病，我国也叫做渐冻人症。ALS是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。ALS以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动为主要临床表现。发病年龄段一般为中老年，生存期通常在3～5年。被世界卫生组织开列的五大绝症之一。由于对该病缺乏足够认识，很多渐冻人无法得到及时、正确的诊治。目前认为许多基因与ALS相关，其中包括超氧化物歧化酶1(SOD1)突变，该类型突变的患者约占2%。据新闻报道称，美国约有330人受到影响，很少有SOD1-ALS患者在确诊后能存活3年以上。

新闻来源

1.BrainStorm Secures FDA Adcomm for ALS Therapy NurOwn. Mar 27,2023. From https://www.biospace.com/article/brainstorm-secures-fda-adcomm-for-als-therapy-nurown-/