近日，Olix Pharmaceuticals宣布首例患者已在1期临床试验中成功给药（NCT05643118），以评估一种用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的RNAi药物OLX10212，包括理性萎缩（GA）和新生血管性（nv）AMD。
OLX10212靶向在GA和nvAMD的发展中发挥关键作用的炎症途径。该公司将在美国的一项多中心、单剂量和多剂量剂量递增研究的1期临床试验中，对多达60名nvAMD患者玻璃体内注射OLX10212的安全性和耐受性进行评估，这也是自2015年以来首款进入临床阶段的眼科RNAi疗法。
关于OliX公司和OLX10212
OliX公司核心RNAi平台：非对称性siRNA(asiRNA)是OliX基于RNA干扰（RNAi）开发的一种独特基因沉默技术，被认为是迄今为止最有效的基因沉默技术。由于在治疗各种疾病（包括遗传疾病、癌症和病毒感染）方面具有前所未有的潜力，通过RNAi的基因沉默技术在学术界和全球制药行业引起了极大的国际关注。
OLX10212采用非对称siRNA技术并靶向VEGF上游的途径，与传统的siRNA相比，asiRNA不仅表现出相当的基因沉默，而且显著减少了siRNA介导的副作用，如脱靶基因沉默和免疫刺激；与基因治疗相比，它具有短暂性的额外益处。
利用这种专有的siRNA技术，OliX开发了细胞穿透性siRNA（cp-asiRNA）平台，可以在没有任何转染试剂的情况下有效地内化和敲低靶基因沉默，并有效地针对疾病的局部，如肥大性瘢痕，干性和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），以及视网膜下纤维化。此外，OliX还开发了另一个治疗性RNAi平台——GalNAc-asiRNA，成功用于肝脏靶向siRNA递送，以针对各种肝病开发药物。
RNAi疗法多领域扩展
当前已有5款RNAi药物获得FDA或EMA批准上市，分别是：Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）和Amvuttra（vutrisiran）。五款药物均针对单一基因缺陷治疗。
上市的5款siRNA药物
Alnylam
值得一提的是，这五款获批药物均出自同一家——Alnylam公司，作为RNAi疗法的领头羊，其已将治疗靶点从单一基因缺陷治疗引入流行病治疗。目前Alnylam的研发管线已经从遗传学疾病拓展到肝脏传染疾病、心脏代谢疾病和中枢神经/眼科疾病4个领域。
Arrowhead
Arrowhead是RNAi疗法的另一家领头企业，其管线覆盖了肝、肺、肿瘤及肌肉等领域疾病，专注于创新型药物的开发，瞄准那些过去的“不可成药”靶点，以及小分子药物和传统生物制品无法治疗的疾病。同时，公司广受制药巨头的看好，已经与武田、强生、GSK、安进等公司达成多项合作。
目前进展最快的ARO-APOC3已经推进到3期临床试验，有望成为Arrowhead首款上市的产品。2023年3月20日。Arrowhead宣布，FDA已授予ARO-APOC3快速通道认定，用于降低家族性高乳糜微粒血症（FCS）成年患者的甘油三酯。在此前ARO-APOC3还曾被FDA和欧盟授予孤儿药物的称号。
其余国外siRNA进展较快的管线如下图所示：
国内企业大步向前 适应症拓宽
国内目前暂无siRNA药物产品获批上市，大多处于均临床和临床前研究阶段，代表企业有瑞博生物、圣诺制药、舒泰神、舶望制药、西安荣清畅等。
圣诺制药是我国第一家小核酸药上市公司，在RNAi递送平台上具有深厚的积累，除了拥有肝靶向递送的新型的GalNAc RNAi递送平台GalAhead和PDov，还有独创的组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入技术（PNP）；PNP可触达除肝脏外众多靶向器官且可同时携带多个靶向siRNA，让其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，可以提高RNAi的药物疗效。进展最快的STP705管线是一种siRNA疗法，利用双靶向抑制特性和多肽纳米颗粒(PNP)增强递送效率来直接敲低TGF-β1和COX-2基因表达，已进入临床2b期。
2020年4月3日，瑞博生物获得4.7亿元人民币的C2轮融资，其SR061管线是目前国内研发进展较快的的小核酸药物，用于治疗急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），同时适用于包括青光眼在内诸多视神经损伤相关的眼科适应症。针对NAION适应症，目前正在进行II/III期临床数据分析；针对青光眼适应症，目前国外已完成IIa期临床研究。
据舒泰神官网信息，STSG-0002为携带靶向HBV基因组P区和X区的shRNA序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒(rAAV)。STSG-0002具有明显嗜肝性，单次静脉给药可在肝细胞内长期表达siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促进HBsAg血清转化，从而实现HBV功能性治愈。
舶望制药成立于2021年4月，专注于siRNA药物的开发，在2021年完成天使轮融资后，2022年3月完成了超4亿元人民币的A轮融资，用于推进心血管疾病和罕见病管线的新药临床试验申请（IND），预计在2023年会有管线进入临床1期。
西安荣清畅成立于2017年10月，专注于小RNA技术产品开发及RNA药物研发，利用tRNA支架在大肠杆菌中表达siRNA和miRNA等重组RNA，其在研siRNA药物分别针对高胆固醇血症、年龄相关性黄斑变性、带状疱疹、骨肉瘤等适应症，均处于临床前研究阶段。
结语
当前RNAi疗法主要针对罕见病，美国等发达国家积极从立法、医保等层面支持孤儿药的研发生产，吸引了众多资本介入，力图突破传统疾病药物产业红海，从罕见病中寻求新的增长点。国际上RNAi疗法领先企业拥有众多的核心专利技术及丰富的研发管线，与大型跨国药企通力合作为RNAi疗法研发提供资本。
与此同时，国内RNAi疗法产业刚刚兴起，随着RNAi技术的日渐成熟，关于各类疾病的基因层面的病理研究也越来越深入，将重点突破药物的稳定性、免疫原性、靶向性和药物的内体逃逸率问题。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/olix-pharmaceuticals-doses-first-patient-in-clinical-trial-for-rnai-therapeutic-olx10212-for-dry-and-wet-age-related-macular-degeneration/
2.企业官网
