临床试验：REGENERATE，RESOLVE-IT
疾病领域：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
研发公司：Intercept Pharmaceuticals, Genfit
有些疾病是可以预防的，但是只靠预防可能不会对患者产生多大的影响。这方面的范例就是不良饮食和锻炼习惯而导致的脂肪肝。有些脂肪肝会进一步恶化成为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），患者肝脏会出现炎症，肝硬化和瘢痕组织。NASH可能导致肝癌，在美国也是导致每年数千例肝脏移植手术的原因。NASH已经成为全球性疾病。
目前没有获得FDA批准治疗NASH的疗法，因此多家公司争先进入这一领域开发可改变疾病进程的疗法。目前位于纽约的Intercept Pharmaceuticals和法国公司Genfit的在研疗法已经进入临床后期。Intercept公司应该是第一个汇报3期临床数据的公司，该公司的奥贝胆酸片（obeticholic acid）已经获得FDA批准治疗一种与NASH相关的罕见肝病。
在包含2370名患者的REGENERATE临床试验中，Intercept期待奥贝胆酸片在使用18个月后能够减少肝脏疤痕组织的产生或者降低一系列预先设定的与疾病相关的症状。更广泛地说，Intercept希望通过比较治疗组和对照组患者的死亡率，住院率，癌症发生几率等数据，来证明这一疗法能够长期改善患者的预后状况。理想情况下，NASH的疗法能够减少这一疾病的三个标志性症状，肝脏纤维化，炎症和肝脏脂肪水平。
Genfit包含2000名患者的RESOLVE-IT的3期临床试验数据将在今年晚些时候公布。这一试验的主要目标是NASH症状消除。
除了这两家公司以外，多家生物医药公司拥有不同的NASH候选药物。它们包括吉利德科学（Gilead Sciences），艾尔建（Allergan），诺华（Novartis），NGM Biopharmaceuticals，默沙东（MSD），Madrigal Pharmaceuticals，Viking Therapeutics，罗氏（Roche），辉瑞（Pfizer），百时美施贵宝（BMS），89Bio，和Akero Therapeutics等等。这一领域具有重大医疗需求，可以预见，NASH领域今后仍将是研发活动非常活跃的疾病领域。
临床试验：NCT03745287, NCT03041324
疾病领域：罕见遗传病
研发公司：CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Sangamo Biosciences
在2017年末，第一款编辑基因组的疗法开始了临床试验。Sangamo Biosciences公司治疗罕见遗传病II型粘多糖贮积症（MPS II）的SB-913使用锌指核酸酶（ZFN）基因组编辑技术，将正确的基因插入到肝细胞基因组里的特定位点。MPS II患者由于遗传原因导致体内特定蛋白酶缺乏，造成骨骼和器官异常和认知问题。大多数患者无法活过青春期，目前对这种疾病的治疗方法是每周向患者注射他们体内缺乏的蛋白酶。
基因编辑可以让患者的细胞重新开始生成缺失的蛋白酶，它可能为患者提供一个长期的解决办法。基因编辑疗法的疗效到底能够持续多久，是基因组编辑时代任何疗法都需要回答的最重要的问题之一。
在2019年，我们可能获得第一个CRISPR人类临床试验的结果。CRISPR Therapeutics和Editas Medicine公司都启动了CRISPR的临床试验。
CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司治疗镰状细胞贫血症（SCD）的1/2期临床试验将包括大约45名严重SCD患者。名为CTX001的疗法将获取患者的造血干细胞，通过基因编辑提高它们生成胚胎血红蛋白的能力，然后将经过基因编辑改造过的细胞输回患者体内。
而由知名学者张锋创建的Editas Medicine公司将启动治疗Leber先天性黑朦10型的临床试验，将名为EDIT-101的CRISPR疗法直接注射到10到20名患者的视网膜中，力图在视网膜的感光细胞中删除造成疾病的基因突变。
这两项CRISPR临床试验都不会将CRISPR疗法注射到血循环中，因此可能帮助降低基于CRISPR疗法的潜在风险。然而只有临床试验结果才能最终揭示这些疗法的潜在风险，这也是这些临床试验值得关注的原因。
临床试验：ORION-9, ORION-10, ORION-11
疾病领域：心血管疾病
研发公司：The Medicines Co./Alnylam Pharmaceuticals
在2015年，一类称为PCSK9抑制剂的创新降低胆固醇新药获得批准。它们可以大幅度降低“坏”胆固醇——LDL-C，为那些对他汀类药物反应不佳或者使用他汀类药物后仍然需要进一步降低胆固醇水平的患者提供了一项创新选择。
The Medicines Co.和Alnylam Pharmaceuticals合作开发的inclisiran可能进一步降低这类疗法的成本。Inclisiran是一种RNAi疗法，它通过利用RNA干扰技术，防止肝脏生成PCSK9蛋白。与已有PCSK9抑制剂相比，这一疗法的一个重要优势是患者只需每年接受2-3次注射就可以达到控制胆固醇水平的效果，而已有PCSK9抑制剂需要每月接受一到两次注射。
在ORION-9，ORION-10和ORION-11临床试验中，心血管疾病患者将在18个月中接受4剂inclisiran或者安慰剂的治疗。试验数据预计在2019年下半年公布，如果试验数据积极，The Medicines Co.预计将在2019年年底递交新药申请。
这些ORION临床研究同时是在广泛人群中使用RNAi疗法的第一组大型试验，它的结果可能预示RNAi疗法作为一种治疗疾病的新模式，能够在更广泛的领域得到应用。
临床试验：STRONG/SPR1NT（诺华）, FIREFISH/SUNFISH（罗氏）
疾病领域：脊髓肌肉萎缩症（SMA）
研发公司：诺华，罗氏
对于罕见遗传病SMA的患者来说，他们能够选择的疗法在过去几年出现了重大转变，这一转变在2019有望进一步加快。
SMA患者由于脊髓中的运动神经元退化，导致无法行使基本运动功能。在2016年，FDA批准了渤健（Biogen）和Ionis Pharmaceuticals联合开发的nusinersen反义寡核苷酸（ASO）疗法。这款疗法能够在多种类型的SMA患者中延缓疾病进程。而在今年，多款基因疗法和口服疗法可能问世。
诺华与AveXis共同开发的基因疗法AVXS-101（Zolgensma）在去年已经获得FDA授予的优先审评资格，用于治疗1型SMA患者。今年，诺华期望这款疗法能够在其它类型的SMA患者中表现出疗效。治疗2型SMA患者的STRONG临床试验和治疗1，2，3型未显示出症状的SMA患者的SPR1NT临床研究预计在今年5月前公布结果。
罗氏与PTC Therapeutics公司合作开发的risdiplam是一种提高运动神经元生存（SMN）蛋白水平的口服疗法。治疗1型SMA患者的FIREFISH和治疗2，3型患者的SUNFISH临床试验预计今年将汇报结果。如果结果积极，罗氏可能在2020年向FDA递交新药申请。
临床试验：HOPE（Part A）
疾病领域：镰状细胞贫血症（SCD）
研发公司：Global Blood Therapeutics
虽然基因疗法最终可能一劳永逸地纠正SCD患者体内导致疾病的基因突变，但是这些基因疗法可能还需要数年才能成功上市。同时，世界上有上百万SCD患者需要治疗。SCD患者的血红细胞会变形并且阻塞血管，患者可能出现疼痛危机并且出现中风、器官衰竭，甚至早夭。
最接近上市的潜在新药是Global Blood Therapeutics（GBT）公司的voxelotor。这是一种口服疗法，能够增强血红蛋白与氧气的结合能力，从而防止血红蛋白聚集和血红细胞变形。GBT公司进行的HOPE临床试验的中期数据表明，voxelotor与安慰剂相比，能够显著提高患者的血红蛋白水平。而且，FDA已经允许GBT公司使用加速批准途径提交新药申请，这意味着该公司可以使用替代终点衡量voxelotor的疗效。
在2019年，GBT公司将进一步更新HOPE试验的结果，提供从更多患者中获得的数据。更全面的结果将帮助衡量voxelotor的疗效和安全性。
临床试验：NCT03525548, NCT03525444
疾病领域：囊性纤维化（CF）
研发公司：Vertex Pharmaceuticals
Vertex公司已有的药物能够为40%的CF患者改变疾病进程。而今年公布的试验数据将指明该公司开发的组合疗法能否造福高达90%的CF患者。
该公司在两项3期临床试验中检测VX-659/ivacaftor/tezacaftor和VX-445/ivacaftor/tezacaftor两组组合疗法的疗效。VX-659/ivacaftor/tezacaftor的组合疗法已经达到了临床试验的主要终点。另一组组合疗法的试验结果预计在今年第一季度公布。Vertex计划在今年年中选择表现更好的一组组合疗法向FDA递交新药申请。
临床试验：NCT03313778, NCT03370887, NCT03313778, NCT03392389
疾病领域：癌症/传染病
研发公司：Moderna
致力于开发mRNA疗法的生物医药公司Moderna在融资和IPO方面创下了多项纪录。而今年该公司公布的临床试验结果将向人们展示该公司mRNA疗法的治疗潜力。
Moderna公司有10款候选药物在临床试验中接受检验，其中包括传染病或癌症疫苗。有些试验在今年将第一次公布试验数据。而该公司与阿斯利康（AstraZeneca）合作开发的AZD8601预计将在2020年公布2期临床结果，这是该公司唯一一个进入2期临床试验的研发项目。AZD8601是一种编码VEGF-A的合成mRNA分子，它可能帮助心血管疾病患者改善血液流通，辅助心脏组织再生。
今年其它mRNA公司也将公布早期临床数据，这些数据将为这一新治疗模式提供初步证据。Translate Bio公司治疗囊性纤维化的1/2期临床试验正在进行中，中期数据预计在2019年中公布。CureVac公司正在进行两项1期试验，一项使用基于RNA的免疫疗法治疗实体瘤患者，另一项检验基于RNA的狂犬病毒疫苗。德国BioNTech公司今年可能公布两款肿瘤疫苗的1期临床结果，它们分别用于治疗黑色素瘤和三阴性乳腺癌。
我们预祝这些临床试验早日公布积极结果，为患者带来创新疗法。
参考资料：
[1] 15 for ’19: Key Clinical Data to Watch for Next Year (Part 1), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/17/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-1/?single_page=true
[2] 15 For ’19: Key Clinical Data to Watch For Next Year (Part 2), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/18/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-2/?single_page=true
