俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的科学家们在猴子身上发现了一种自然发生的疾病，该病类似于致命的人类儿童期神经退行性疾病——巴藤病（Batten disease）。这一发现有望为巴腾病开发出新的基因疗法。

该研究最近在线发表于《疾病神经生物学》(Neurobiology of Disease)杂志。由俄勒冈国家灵长类动物研究中心（Oregon National Primate Research Center）的兽医和科学家组成的多学科团队取得了这一发现，并通过基因分析确认：一小部分日本猕猴携带导致该病一种形式的CLN7基因突变。这是世界上唯一已知的该病非人类灵长类动物模型。

“这确实是一次合作努力，汇集了临床兽医和病理学家的专业知识，以及在灵长类动物行为、遗传学、大脑和视网膜退化方面有共同专长的科学家们，”该研究资深作者、灵长类动物中心病理学主任Anne Lewis博士说道。

根据美国国立卫生研究院的定义，巴藤病是一大类被称为神经元蜡样脂褐质沉积症（neuronal ceroid lipofuscinosis，NCLs）的罕见、致命的、遗传性神经系统疾病的统称。NCLs是大多数影响儿童的神经退行性脑疾病的病因。

据估计，美国每10万名儿童中就有2-4人患有这种疾病，该病会影响细胞内被称为溶酶体的细胞器的功能，溶酶体通常会像处理细胞垃圾一样分解废物。但当CLN7基因发生突变时，溶酶体就会产生一种参与废物处理的蛋白质的破碎形式。导致“垃圾”物质在溶酶体中积累，最终导致细胞病变和退化。

该病的大部分形式开始于儿童期，常见症状包括视力丧失、癫痫、言语和运动能力困难、学习迟缓和性格改变。最终，巴腾病患儿会失明、坐轮椅、卧床不起，无法交流，丧失大部分认知功能。受影响的儿童通常会在十几岁时离世。

“这种疾病确实会影响整个大脑，小脑和皮层表现出特别的脆弱，”新研究主要作者、灵长类动物中心神经科学助理教授Jodi McBride博士说道。

人类临床试验即将进行

该研究共同作者、OHSU医学院眼科学研究助理教授Trevor McGill博士补充说，科学家们敏锐地意识到这一点。他说，在非人类灵长类动物中发现这种自然发生的疾病模型，加上基因治疗技术的新进展，将加速巴藤病新基因疗法的开发。他估计人类临床试验可能在未来五年内进行。

“该病会影响小孩子，而且是致命的，”McGill说，“我们在OHSU已经掌握了必要的工具来解决它。”

实际上，OHSU的科学家已经在非人类灵长类动物模型中测试了治疗其他退化性疾病的基因治疗平台，包括亨廷顿舞蹈症和遗传性视网膜疾病。

之前的巴藤病疗法已经在经基因改造携带致病突变的小鼠中进行了测试。不过，在与人类关系密切的动物群体中发现自然发生的疾病，为准确评估人类疗法提供了更有希望的机会。

McBride说：“这种非人类灵长类动物巴腾病模型的发现将提高我们开发和测试一种基因治疗策略的能力，以替代在这种疾病中缺失的正常蛋白质版本。”

OHSU Doernbecher儿童医院是一家由巴藤病支持和研究协会（Batten Disease Support and Research Association）认可的巴藤病研究中心。

“我们希望未来对儿童的有效治疗将首先在这里测试，”OHSU医学院神经外科教授兼主席Nathan Selden博士说，“OHSU最强大的方面之一是基础科学家、转化科学家和临床医生之间的交流与联系。”

2007年，作为一项治疗巴藤病的临床试验的一部分，Selden领导的OHSU和Doernbecher儿童医院团队在人类患者中进行了首次神经干细胞移植。

研究发现后取得的迅速进展

“对这一模型的识别和研究进展迅速，”共同作者、OHSU分子和医学遗传学副教授Betsy Ferguson博士补充说，“到目前为止，我们已经在该种群中确认了12例巴藤病病例，其中4例是患病的小猴子，这将使开发和测试急需的治疗方法成为可能。此外，我们还发现另外28只猕猴是突变CLN7基因携带者。”

通过定向繁殖策略，ONPRC的科学家预计每年会有更多的患病猴子出生，以帮助推进为人类巴藤病患儿开发潜在疗法。

“我们的目标是减缓或阻止疾病的发展，”共同作者、ONPRC神经科学研究教授Martha Neuringer博士说，“我们越早干预，就越有可能最大限度地阻止该病（的发展）。”

Neuringer和McGill已经开始评估一种治疗视网膜巴腾病的概念验证基因疗法策略。

McBride很快会将研究扩展到非侵入性基因疗法，这种疗法可以通过递送到大脑脊髓液（一种大脑和脊髓周围的保护性液体）而到达整个大脑。

McBride说，这项新发现还为开发有用的疾病进展生物标志物开辟了振奋人心的途径，这些生物标志物将使用先进的成像技术，比如MRI和PET扫描，这两种技术都在ONPRC都是可用的。

“除了MRI的黄金标准，对这种疾病我们还没有非常好的成像生物标志物，所以我们也有兴趣使用这个新模型来开发成像技术，这将使得我们能够确定潜在疗法在清理大脑中细胞碎片团块方面的有效性，”McBride说，“能够获得大脑中溶酶体贮积物质的图像，不仅对CLN7形式的巴藤病有用，而且对所有的溶酶体贮积疾病都有用。”

ONPRC的科学家们表示，他们的总体目标是迅速开发干预策略，帮助治疗患有这种毁灭性致命疾病的儿童。

Scientists discover neurodegenerative disease in monkeys

译：杨子羽 校：曹文东

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