过去十年，技术爆发给血友病患者带来了许多新的治疗机会。患者和医生面前的可选“菜单”上，也不再只有传统的凝血因子注射这一道“菜”。重组凝血因子、非凝血因子疗法、乃至有望今年8月获批的首款血友病基因疗法……在上周举办的药明康德血友病公益论坛上，全球范围内来自研发与诊疗一线的几位顶尖医生和科学家，分享了血友病疗法迭代演变为创新药物研发带来的宝贵经验和启发，以及属于前沿科学与创新合作的未来。这些先进治疗手段的不断推陈出新，将彻底变革血友病的治疗格局。

专题讨论嘉宾名单：

Federico Mingozzi博士，Spark Therapeutics首席科学官。Spark公司是最早运用基因疗法治疗罕见病的生物医药公司之一，其与辉瑞合作的在研药物fidanacogene elaparvovec（曾用名SPK-9001）是一款有望治疗血友病B的基因疗法，于2016年获FDA突破性疗法认定。

John Pasi博士，伦敦玛丽女王大学医学院血栓与止血学教授。他曾参与多项血友病相关临床试验，是BioMarin基因疗法Valrox（valoctocogene roxaparvovec）临床试验的负责科学家之一，为临床试验的设计和开发提供了宝贵的经验和建议。

Richard Pezzillo先生，新英格兰血友病协会执行主任，也是一名血友病患者。他曾参与建立了一个覆盖30万人的社交媒体项目，通过开展多项活动以提高血友病在大众范围内的认知。

Glenn Pierce博士，世界血友病联盟（WFH）副主席，Third Rock Ventures驻场企业家，Ambys首席科学官。Glenn博士本人在生物技术研发方面拥有丰富经验，他曾发表150多篇科学论文，在多个领域为合作推进出血性疾病的研究做出贡献。

Rogerio Vivaldi博士，Sigilon Therapeutics总裁，首席执行官。Sigilon的在研药物SIG-001是一款有望治疗血友病A的研究性细胞疗法，于2019年获美国FDA孤儿药资格。

Guy Young博士，美国洛杉矶儿童医院血栓与止血学组主任，南加州大学凯克医学院儿科教授。他专注于儿童患者群体，曾任美国儿科血液学肿瘤学会（ASPHO）董事会成员，这是一家旨在对患有血液疾病和癌症的儿童和青少年提供最佳护理的专业组织。

主持人：Richard Soll博士，药明康德波士顿办公室负责人和战略计划高级顾问。

专题讨论的主持人Rich Soll博士首先邀请各位专家谈谈血友病疗法的演变。曾参与多项血友病相关临床试验的John Pasi教授，用“潜力无限”一词来形容近半个世纪来血友病疗法的变革。他谈到，20世纪50-60年代，血友病的治疗非常匮乏，卧床、输注血浆或是全血是患者为数不多的选择。反复出血导致的关节残疾，也严重影响了患者的健康与寿命。1960年之后，随着蛋白质纯化技术的成熟，血友病患者迎来了现代最具变革性的疗法突破。“血浆凝血因子改变了患者的生活，给了他们前所未有的自由”，John Pasi教授描述道。

然而，好景不长，血液制品的污染导致艾滋病和丙肝在血友病患者中肆意传播。行业汲取教训，在20世纪80年代研发了更安全的血浆凝血因子和重组凝血因子，这也是20多年来血友病治疗的基石。

近10年来，疗效更持久、所需注射频率更低的凝血因子和非凝血因子疗法的诞生进一步改善血友病患者的生存状况。世界血友病联盟副主席Glenn Pierce博士指出，首款治疗血友病的双特异性抗体Hemlibra（emicizumab）在2018年获批，带来了重要突破。这款药物能够模拟凝血因子VIII的功能，在凝血的关键步骤中，将凝血因子IXa和X结合在一起。不但可能更有效地降低出血风险，而且大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。 

Guy Young教授从临床实践的角度着重分享了创新疗法对儿童患者群体的巨大影响。“从前，所有的血友病疗法都需要静脉注射，这对治疗婴儿而言几乎难以实现。因此，婴儿血友病患者从未接受任何形式的预防治疗。” Hemlibra是首款获批的皮下注射血友病疗法，这为婴幼儿患者打开了治疗的机会之窗。“现在，我们也能对婴儿做到预防治疗，可行而且相对容易。”

而谈到最大的变革，新英格兰血友病协会执行主任Richard Pezzillo先生的回答是“患者有了治疗选择”。作为一名血友病患者，他对这一点感同身受：“不管是凝血因子疗法还是非凝血因子疗法，无论是对血友病A、血友病B还是其他血友病患者，我们都看到了这些疗法所带来的积极治疗结果。”

谈到现有疗法的局限，Sigilon Therapeutics总裁Rogerio Vivaldi博士道出了产业共持的谨慎态度：“我们取得了很大的进步，但仍要看到潜在的限制和未知。”他提出了亟需解决的三大问题：其一，了解凝血因子水平在患者体内的波动，这在正常人体内通常不会发生；其次是控制突发性出血造成的慢性关节疾病，这大大影响医疗资源的高效利用；此外，双特异性抗体疗法有潜在风险。他认为，这些在长期随访中发现的问题，需要被更进一步的关注：“这是患者、医生、医药企业，所有人需要共同努力的事情。”

在现有获批疗法以外，基因疗法也正蓄势待发。接下来，Rich Soll博士邀请各位嘉宾聚焦探讨了基因疗法治疗血友病的现状。

Glenn Pierce博士表示，基因疗法的研发已经有超过25年的历史，经过尝试各种不同的技术，不断地迭代，如今前景逐渐明朗，不少患者已经在试验中接受了基因疗法的治疗，并且能够将凝血因子VIII和凝血因子IX的活性维持在治疗水平。从这个角度来说，我们取得了长足的进步，然而，基因疗法仍然需要克服几个局限性，才可能成为被广泛使用的主流疗法。首先，不同的患者对同一基因疗法的响应有非常大的不同，而体内已经存在针对AAV载体抗体的患者将无法对基因疗法产生响应。其次，基因疗法的持久性仍然是需要解决的问题。对于表达凝血因子IX的基因疗法来说，目前在临床试验中证实，它的持久性能够达到8年以上。然而表达因子VIII的基因疗法在临床试验中的持久性似乎随着时间的推移而逐渐下降。此外，基因疗法还有一些安全性隐患。

John Pasi教授非常赞同Glenn Pierce博士对基因疗法的看法，他重申基因疗法的可靠性，患者对基因疗法响应的多变性，基因疗法的持久性，以及它的安全性将是研究人员需要专注进行进一步研究的4大关键问题。他同时表示，对于有些患者来说，基因疗法给他们的生活带来了翻天覆地的变化，他们不再需要担心血友病带来的风险，能够更专注于规划未来。而对于另一些血友病患者来说，基因疗法只是治疗选择之一，每个患者需要根据自己的需求，权衡已知的利弊和未知的风险，做出属于自己的选择。

而Guy Young教授则提到目前基因疗法尚未触达的一个重要患者群体，那就是儿童血友病患者。目前所有的临床试验都是在18岁以上的成人血友病患者中进行。由于基因疗法的疗效和安全性等多方面原因，儿童患者尚且无法参加目前的基因疗法的临床试验，也无法像使用其它血友病药物疗法那样通过“超适应症用药”（off-label use）获得治疗。

然而至关重要的一点是，理论上，儿童患者是最能够从基因疗法中获益的患者群体。因为，如果在儿童还没有出现血友病症状的时候就接受基因疗法的治疗，将凝血因子的水平提高到正常或者能够阻止出血事件发生的水平，那么这可以完全防止关节损伤的发生。而对成人患者来说，即使预防了未来的出血事件，仍然无法逆转已经出现的关节损伤。

他补充说，将基因疗法早日带给儿童患者是一个迫在眉睫的需求。他希望在不久的将来，基因疗法在成人患者中的使用接近成熟后，至少应该启动临床试验，检验基因疗法在治疗年龄较大的儿童（例如16、17岁）的疗效和安全性。因为儿科患者的独特性，治疗他们的基因疗法可能需要一个与目前的AAV载体截然不同的技术平台（药明康德内容团队注：由于儿科血友病患者的肝脏仍然在不断生长，AAV载体携带的转基因由于没有整合到细胞的基因组中，会随着肝细胞的分裂不断丢失，导致疗效随着儿童的长大而下降）。

关于基因疗法，Federico Mingozzi博士做了总结。他说：“我们尚在书写血友病基因治疗的历史，但目前已有的一些临床试验数据令人信服。”作为一名基因疗法领域的“老兵”，20年来，他见证了基因疗法的一个个障碍被攻克，也见证了临床上为患者们带来的真正变革。“举例来说，血友病B早期试验中的一次治疗，就能让效果维持10年，这非常不可思议。当然，我们还有一些工作要做，还有一些关于再次治疗、免疫原性等问题需要解决，但我认为目前的结果非常令人振奋。我对基因疗法为血友病和其他疾病带来的前景充满希望。”

谈到基因疗法现存的技术挑战，以及未来的潜在优化方向，Federico Mingozzi博士指出，基因疗法的持久性和免疫性是人们最关注的两个问题，也是目前存在的两大障碍。具体来说，持久性是指在接受基因治疗后，疗效不能永久持续；免疫性则是指患者对基因疗法使用的载体已经产生了免疫力，限制这一技术在广泛人群中的应用。更为复杂的是，这两个问题之间可能还会存在交织。譬如，当基因疗法的疗效逐渐消退，患者会希望再次接受治疗，但免疫性的存在，却让再次治疗几乎成为不可能。因此，无论是优化现有的基因疗法平台（如AAV），还是开发全新的基因疗法平台，我们需要全新的策略，来解决在当下的临床试验中观察到的一些问题。

关于平台的挑战，Rogerio Vivaldi博士进行了补充。他指出，为了真正让基因疗法取得功能上的治愈效果，载体的水平必须具有可持续性，而不是忽上忽下，难以保持稳定。如果我们能预测载体在患者体内的水平，我们就可以真正做到基因疗法的“个体化”，将疗效最大化的同时，减少潜在的不良反应。Vivaldi博士也指出，基因疗法的安全性是重中之重，我们不应将基因插入到患者的基因组中，否则可能带来无法预计的后果。

现有基因疗法主要解决凝血因子的问题，Guy Young博士则介绍了更多非凝血因子疗法。比如，行使凝血因子功能的双特异性抗体药物（如emicizumab），这一领域正在不断演化。但这类疗法更多只能针对血友病A，无法有效治疗血友病B。RNAi疗法（如fitusiran）则有望解决双特异性抗体遗留的难题。而且，RNAi疗法可以通过每月一次的皮下注射给药，这将带来极大的便捷性。对于那些无药可用的血友病B患者，这将是一大福音。Young博士提到的第三类疗法是TFPI抑制剂。尽管这一领域目前的几款在研疗法在安全性上还有待提高，但潜力值得观察。最后一类疗法是一种叫做serpin APC（针对激活蛋白C的丝氨酸蛋白酶抑制剂）的分子，它有引人关注的作用机理。

展望未来，Guy Young博士希望能看到更多不同作用机制的创新疗法的涌现，并在未来5年里见证4-5款创新疗法问世，给患者带来更多治疗方案的选择。“作为一名医生，当我可以为患者提供的菜单上不是只有金枪鱼而是有着各种各样的菜，我想这是很有成就感的。” 

我们正在见证诸多许多血友病创新疗法的诞生，同时，可及性也是患者们关心的问题。Rich Soll博士提出了一个重要的问题，对全球不同地区的患者而言，如何才能真正获得这些疗法。

Glenn Pierce博士谈到，全世界的血友病患者中，多达70%的人所生活的地区，对治疗其他疾病（例如传染病）的需求更为迫切。那里的患者甚至还没有用上重组凝血因子，随着新兴疗法的出现，这个问题将持续存在。这是世界血友病联盟尤为重视并致力于解决的挑战之一。通过大型人道主义需求计划，世界血友病联盟为当地医患不仅提供药物，还带去了医患教育，同时，促进多方位的合作来解决患者的成本问题。同时，资源匮乏地区的现状，也正是我们需要基因疗法的一个重要原因，因为这让患者只需要接受一次治疗，大大减轻了患者的治疗成本。

Richard Pezzillo先生则从患者的角度分享了经验。他提到，对于患者来说，与医疗团队建立良好的合作关系至关重要，这已经不是患者被动接受信息的年代了。患者需要准备好对治疗选择的问题，与医生展开对话，了解有无新的治疗机会。他进一步补充，随着时间的推移，患者倡导组织在促进创新疗法研发方面发挥了重要作用。比如，美国血友病基金会（NHF）和国家纤维肌痛协会（NFA）促进了患者参与FDA举行的公开小组讨论。患者参与至关重要，能够让医药行业了解他们真正的需求。

Rogerio Vivaldi博士也赞同合作对创新的推动作用。对于药物研发从业者而言，需要倾听、真正地理解患者的心声。只有这样，才能开创突破性工作，解决患者潜在的恐惧和痛苦。行业、医生、患者都通力合作，才能创造更好的疗法。患者的声音是创新的源泉。

谈到医患合作，Rich Soll博士继续提出了下一个问题。医生关注患者的哪些方面？John Pasi教授谈到，在临床上，血友病的治疗仍然有很多亟待解决的困扰。例如，我们要确保患者接受预防治疗，通过规律性输注凝血因子预防自发性出血。另外，有些患者输注凝血因子后可能产生凝血因子抑制物，所幸并不常见。对于血友病的下一代疗法，例如基因疗法，医生应当首先关注安全性，然后才是疗效。

Guy Young教授更为担心的是儿童/青少年患者群体对疗法的依从性。对婴儿来说，疗法选择的决定权往往在父母手中，且一般而言，为人父母者往往具有较高的依从性。然而，对于更大一些的儿童/青少年来说，其依从性是个大问题，这个年龄段的孩子有自己的想法。而且，随着孩子的成长，依从性问题也会不断发生变化。因此，需要为他们提供全方位的支持，使之从合适的治疗中真正获益。

John Pasi教授有着相似的体会。随着治疗方式不断更新迭代，患者对选择方案的选择也将变得更加多元化。尤其是随着生活方式的不断变化，年龄阶段的变化，其治疗选择也往往大相径庭。我们不应该指望某种“万能钥匙型”的治疗手段，必须将个体化纳入考量范围。

那么，面对不断涌现的创新疗法，患者自身的接受度如何呢？面对Rich Soll博士抛出的问题。身为“资深”患者，Richard Pezzillo先生说出了他的心声——对于很多患者来说，血友病和身患慢性病还不太一样。接受预防治疗时，每周一次或每两天一次的注射就像刷牙一样平常，然后“一劳永逸”的基因疗法出现，就像突然有人告诉你从此不用再刷牙了。因此，想到未来，患者往往充满渴望，又难免对未知有所焦虑。“它既不是绿灯，也不是红灯，更像黄灯信号，让我们对于前进既兴奋又谨慎。” 

但无论如何，患者总是期待更多的选择。Richard Pezzillo先生补充提到，“重要的是，我们要跟上科学的步伐。”

另一个问题是，变革性疗法的出现，是否意味着患者可以“治愈”？John Pasi教授表示，这取决于我们如何理解“治愈”的含义。如果是指彻底纠正血友病，让凝血因子永远保持正常水平，那么我们离目标还有一定距离。但如果把改变患者的生活作为目标，让患者摆脱持续治疗、不会一直流血，或者只需在受伤、做手术等特定情况下才进行治疗，这样的“治愈”要现实得多，也就是我们所说的“表型治愈”。“我认为，变革性疗法的出现，将让患者可以拥有几乎正常的生活，这一点是前所未有的。”他说道，“我相信血友病的未来一定越来越光明。” 

正如Rich Soll博士和Glenn Pierce博士在最后的总结中所说的，“血友病的治疗已经取得了显著进展，我们解决了凝血因子和频繁注射的很多难题，基因疗法将继续发展，其他非凝血因子疗法也正在涌现。”今天已经有很多患者“功能性治愈”，不再需要每天担心体内的凝血因子浓度。“虽然我们还面临很多问题，需要解决很多难题，但我相信，我们正向治愈这一最终目标前进，我相信这一天终将到来。”

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