多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的炎性、脱髓鞘、神经退行性和进行性自身免疫性疾病。其特点是神经功能恶化的明显急性事件，随后部分或完全恢复。改善疾病的药物（DMDs）是目前的主流治疗方法，旨在缓解症状，减少多发性硬化症复发的次数，防止新的病变形成，并可能减缓残疾进展。研究表明，坚持多发性硬化症治疗与减少复发、减缓疾病进展速度、减少患者残疾、减少医疗资源利用、降低成本和改善生活质量相关。
介 绍
皮下注射干扰素β-1A是一种公认的免疫调节DMD，用于治疗临床孤立综合征和复发性多发性硬化症（RMS）。在临床试验中，每周三次22或44μgSC IFNβ-1A已显示出对风险状况具有积极的益处，并且耐受性良好。除皮下注射IFNβ-1A外，目前多发性硬化症的治疗方法还包括注射剂，如其他干扰素和醋酸格拉替雷；口服DMDs，如特立氟胺、富马酸二甲酯、芬戈莫德、克拉屈滨片和辛波莫德；以及输注疗法，如那他珠单抗、阿伦单抗和奥瑞珠单抗。本研究评估了复发性多发性硬化症患者的依从性和临床结果，这些患者在24个月内使用了SC IFNβ-1A。我们还评估了通过参加PSP获得额外支持的好处。
材料和方法
研究设计和人群
这是一项前瞻性、观察性多中心研究，旨在评估接受SC IFNβ-1A治疗的复发性多发性硬化症患者的治疗依从性。研究人群包括初次接受治疗或接受其他DMDs治疗并接受SC IFNβ-1A治疗的复发性MS患者。
资格
符合以下纳入标准的患者符合入选条件：（1）开始SC IFNβ-1A时年龄≥18岁且≤60岁；（2）根据2017年McDonald标准诊断为复发性多发性硬化症；（3）未曾接受治疗或接受其他DMDs治疗，但将改用SC IFNβ-1A，剂量为44μg；（4）提供签署的知情同意书。
研究样本量
假设脱落率为5%，计划招募526名患者参与研究，以提供500名可评价患者的样本量。使用95%置信区间（CI）的精确度至少为4.4%，24个月时具有MGLS评分的患者比例估计为55%。
研究终点
主要终点是使用24个月时的MGLS评分确定的SC IFNβ-1A治疗的依从性。MGLS是一种自我报告的诊断工具，用于解决药物不依从性问题，评分范围为0至4，0表示高依从性，1-2表示中等依从性，3-4表示低依从性。其他终点包括超过24个月的研究和治疗中断时间、研究和治疗中断的原因、24个月时无复发患者的比例以及24个月时扩展残疾状态量表（EDSS）进展患者的比例。还评估了SC IFNβ-1A的安全性，包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和药物不良反应。
统计分析
描述性统计用于所有连续变量。在适用的情况下，提供了95%CI。在Fas的基础上分析基线和疗效数据。使用SAF分析安全性。根据分配至PSP的患者对终点进行亚组分析。使用描述性统计和Kaplan-Meier概率估计对24个月期间的研究中止时间和24个月期间的治疗中止时间进行总结。安全性评价包括研究期间AE和SAE的总结。总体MGLS评分和每个依从性类别总结为24个月或早期退出时Fas的数字和百分比，每个依从性类别的CI为95%。最后进行主要终点的敏感性分析。
结 果
病人处置
共有577名纳入研究并构成Fas。其中94.1%开始接受SC IFNβ-1A治疗，并被纳入SAF；36.2%的患者中止了研究。
患者人口统计学和基线疾病特征
图1 基线人口统计学和疾病特征（Fas）
依从性
图2 24个月依从性（Fas）
研究显示大多数患者报告对SC IFNβ-1A的高依从性。57名患者报告了中等依从性，而只有少数患者报告了低依从性。最新可用的MGLS评估显示，107名患者具有高依从性，20名患者具有中等依从性，8名患者具有低依从性。
图3 时间到18个月（Fas）的依从性
当考虑可评价的非缺失报告时，SC IFNβ-1A的依从性在研究期间保持相对稳定。在预先指定的时间点，具有可评价的非缺失MGLS评分的患者继续报告高依从性（图3）。
研究中止
图4 所有患者（Fas）研究停药时间超过24个月
在24个月期间，36.2%的患者中止了研究。研究中止的平均时间为10.1个月。根据Kaplan-Meier估计，前25%患者的研究中止时间为13.4个月（图4）。研究中止的最常见原因是不良事件、患者失访和缺乏疗效。
停止治疗
图5 所有患者（Fas） 停止治疗时间超过24个月
在24个月期间，30.8%的患者停止了治疗。停止治疗的平均时间为10.3个月。根据Kaplanmeier估计，前25%患者停止治疗的时间为16.2个月（图5）。中断治疗的最常见原因是不良事件、失访和缺乏疗效。
复发与EDSS进展
到24个月或早期停药时，>50%的患者无复发，17.2%的患者至少复发一次。平均复发次数为1.1，最多复发3次。中位复发时间为23.0天。在超过24个月无复发的患者中，67.4%报告高依从性，25.3%报告中等依从性，6.4%报告低依从性，而在至少有一次复发的患者中，60.6%报告高依从性，32.3%报告中等依从性，6.1%报告低依从性。大多数患者的EDSS评分≤3:基线时为87.7%，6个月时为75.2%，12个月时为65.7%，18个月时为60.8%，24个月时为59.6%。
亚组分析（PSP与非PSP亚组)
图6 PSP研究停药时间超过24个月
图7 PSP停止治疗时间超过24个月
研究显示PSP亚组中前25%患者的估计研究中止及停药时间长于非PSP亚组。非PSP亚组中报告因不良事件、缺乏疗效、撤回同意书、财务问题而中止研究的患者比例高于PSP亚组。与PSP亚组相比，非PSP亚组至少有一次复发的患者更多。EDSS进展患者的比例在两个亚组之间具有可比性。
安全
总体而言，30.6%的患者经历了至少一次与研究药物相关的AE，包括5名至少有一次SAE的患者。≥2%的患者报告的最常见的治疗相关不良事件为流感样疾病、发热、头痛、乏力和注射部位反应。
讨 论
由于长期使用DMDs通常与降低复发率、减少疾病进展和提高药物疗效有关，坚持药物治疗是多发性硬化症患者的一个关键因素。未能坚持治疗的最常见原因是忘记服药、患者认为缺乏疗效、注射焦虑以及与注射部位反应、流感样症状和疲劳相关的不良事件。
研究观察到超过50%的患者自我报告对SC IFNβ-1A治疗的高依从性。研究表明SC IFNβ-1A治疗复发性多发性硬化症患者的药物依从率高达58.5%至77.6%。使用Rebismart装置有助于提高SC IFNβ-1A治疗的依从性。复发性多发性硬化症患者使用Rebismart装置自我注射SC IFNβ-la在12个月结束时具有极好的依从性，并具有良好的临床结果。在整个研究过程中，EDSS评分的中位数是稳定的，并且EDSS进展的患者比例相对较低。
研究发现PSP在其他治疗领域如心血管疾病、糖尿病和哮喘中提供潜在的益处。研究结果表明，专科护理管理计划不仅与改善治疗依从性和持久性有关，而且还减少了多发性硬化症相关的住院治疗，并降低了多发性硬化症相关的费用。研究显示，在轻中度复发-缓解型MS患者中，PSP参与者对疾病改善治疗的依从性显著高于非PSP参与者，与治疗持续时间无关。与非PSP亚组相比，PSP亚组在24个月内停止治疗的患者比例较低，平均停药时间更长。
在24个月内，超过30%的患者研究中止和SC IFNβ-1A治疗中止。中止的最常见原因是不良事件、失访和缺乏疗效。研究表明，不良事件是现实环境中停用SC IFNβ-1A治疗的最常见原因之一。SC IFNβ-1A具有良好的安全性，并且大多数与SC IFNβ-1A相关的不良事件性质为轻度至中度。研究发现最常见的不良事件是流感样疾病、发热、头痛、多发性硬化症复发、乏力和注射部位反应。最近研究表明，多发性硬化症患者的DMDs起始模式发生了显著变化，患者在病程早期接受治疗，并从平台注射疗法转向口服疗法。MS患者对DMDs的依从性在41%和93%之间变化很大，并且归因于诸如患者特异性因素、治疗特异性因素、管理和医疗保健系统相关因素等因素。
考虑到最近MS处方向口服治疗的转变，了解给药途径对DMD依从性的影响也是相关的。研究发现，与开始注射DMD的患者相比，开始口服DMD的患者对治疗的依从性更高。研究分析表明，约20%的多发性硬化症患者在治疗开始后1年内不坚持每日口服DMDs，约25%的患者停止每日口服DMDs。因此，在有限和多样的证据下，很难确定口服和注射DMD治疗之间依从性的明显差异，需要对这一主题进行进一步研究。
局限性
由于这项非国际研究是开放性和观察性的，因此对结果评估的控制有限。这可能会导致潜在的招生和信息偏差。为了最大限度地减少这些研究限制，使用了标准化的病例报告表、系统的现场培训和监测以及其他指导文件，以确保数据收集的一致性。然而，相对较高的研究和治疗中断率可能影响了结果。为了限制缺失数据对MGLS评分的影响，进行了敏感性分析。此外，所接受治疗的可变性可能会限制结果解释的可靠性。
结 论
研究表明，使用MGLS评估的患者对SC IFNβ-1a治疗的依从性较高。研究发现在分配到PSP的患者中，报告高依从性的患者数量略高于未分配到PSP的患者。就低复发率而言，良好的临床结果可能与高药物依从性相关。安全性特征与用于批准适应症的SC IFNβ-1A的已知安全性特征一致。我们的研究结果增加了关于复发性多发性硬化症患者SC IFNβ-1A治疗依从性的现有数据，并可能有助于HCP做出关于治疗维持的知情决定。
