Blade Therapeutics是一家专注于开发纤维化和神经退行性疾病治疗方法的生物制药公司，该公司前不久宣布了一项正在临床开发中，用于治疗特发性肺纤维化的自分泌运动因子抑制剂Cudetaxestat的临床前研究的积极初步数据。本临床前研究旨在了解在稳定状态下与Cudetaxestat或 GLPG-1690（ziritaxestat）联合给药时，nintedanib的血浆浓度是否会发生改变。

在一项体内药代动力学研究中，在稳定状态下，cudetaxestat 与nintedanib的联合给药导致尼达尼布的最大血浆浓度 (Cmax) 或浓度-时间曲线下面积 (AUC) 没有显着变化 (p=ns)。研究结果还表明，GLPG-1690，一种来自Galapagos NV的探索性的竞争性自分泌运动因子抑制剂，在稳定状态下联合给药时显著增加了nintedanib的血浆浓度，Cmax 增加了 1.8 倍（p ≤ 0.05）而， AUC 则增加了2.8倍(p ≤ 0.001)。本研究显示nintedanib不影响 cudetaxestat 或 GLPG-1690 的血浆浓度。nintedanib是勃林格殷格翰的一种药物，其已获得FDA批准用于治疗 IPF。

Blade 总裁兼CEO Wendye Robbins表示：“我们相信，这些重要数据有助于为我们推进 cudetaxestat 逐步的临床开发计划提供信息。基于迄今为止对 cudetaxestat 进行的临床前体内和体外研究，我们认为其与用于治疗特发性肺纤维化的获批药物pirfenidone或nintedanib中的任何一种药物相互作用的潜在风险都很低。”

在临床前研究中，18 只雄性大鼠仅在研究的第一天到第四天每天口服nintedanib。在研究的第 5 天到第 11 天期间，一组的9只大鼠每日接受nintedanib 和 GLPG-1690 的口服联合给药，而另一组 的9只大鼠则每日接受nintedanib 和 cudetaxestat 的口服联合给药。该研究由独立实验室进行。Blade 公司计划进一步分析这项研究的数据，并计划提交研究数据以便在同行评审的期刊上发表。

Blade公司 近期还在健康志愿者中完成了一项 1 期临床研究，研究了新的cudetaxestat片剂制剂与口服溶液制剂的相对生物利用度。研究结果显示两种制剂的药代动力学和药效学特征相当，耐受性良好，没有严重的不良事件或有参试者因不良事件而退出。

该公司目前正在健康志愿者中进行 cudetaxestat 的 1 期研究，以评估 cudetaxestat 对 CYP450 酶探针底物组合的药代动力学的影响。该研究仍在按计划进行中，并预计将于 2021 年下半年完成。

Blade公司 计划在健康志愿者中启动一项 1 期临床研究，以评估 cudetaxestat 对nintedanib和pirfenidone的药代动力学的影响。这项研究预计将于 2021 年下半年开并于2022 年上半年完成。研究结果将用于设计一项计划中的 2 期临床试验，以评估 cudetaxestat 对特发性肺纤维化患者患者的疗效和安全性，该试验预计将于 2022 年上半年开始。

 | 关于Cudetaxestat

Cudetaxestat (BLD-0409) 是可逆的一种可逆的自分泌运动因子非竞争性抑制剂，其已显示出直接的抗纤维化活性和明显临床前和生化特征支持其对肺和肝纤维化治疗的潜力。来自已完成的 1 期研究的可用数据表明，cudetaxestat 具有良好的耐受性，并被证明具有药代动力学/药效学相关性和生物标志物活性，这些数据还支持了其临床安全性特征。FDA 于 2021 年 2 月授予了 cudetaxestat 治疗特发性肺纤维化的孤儿药资格认定。Cudetaxestat 是一种研究性药物，未经 FDA 或任何其他监管机构批准用于商业用途。

| 关于自分泌运动因子

促纤维化过程受自分泌运动因子刺激，自分泌运动因子是这一过程中是负责产生有效的信号脂质溶血磷脂酸 (LPA)的一种关键的酶，。过高的自分泌运动因子水平和活性在各种纤维化疾病中起着核心作用并且在对上皮细胞/组织损伤的响应时出现，从而导致 LPA 水平升高。溶血磷脂酸与肌成纤维细胞上的 LPA 受体结合，从而触发导致肌成纤维细胞活化/分化的信号级联反应。活化的肌成纤维细胞产生构成纤维化病变（器官/组织疤痕）的细胞外基质蛋白。自分泌运动因子水平和活性增加与肝、肺、肾和皮肤纤维化有关。此外，自分泌运动因子水平与各种肝脏疾病（例如，非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)）的纤维化严重程度相关。对自分泌运动因子通路的抑制已在特发性肺纤维化中得到临床验证。

纤维化是一种复杂的病理过程，涉及器官/组织瘢痕形成的发展，其特征在于响应异常细胞/组织损伤而产生的细胞外基质蛋白沉积。过度纤维化会破坏器官/组织的正常结构和功能。晚期纤维化疾病的特点是不良预后、高发病率与死亡率。以无法控制的、进行性纤维化为特征的疾病包括特发性肺纤维化、间质性肺病和 非酒精性脂肪性肝炎。因此目前急需新型耐受良好的疗法来有效减缓疾病进展以解决纤维化和神经退行性疾病患者较高的财务负担。

原文链接：

https://www.blademed.com/news/Sep-20-2021/

译：胡景鹏