杜氏肌营养不良症 (Duchene muscular dystrophy, DMD) 是一种严重的X染色体连锁的隐性遗传性肌肉疾病，由编码肌营养不良蛋白的DMD基因的功能缺失突变引起，影响全球约1/3500至1/5000的男性新生儿。
日前，日本大鹏药品工业株式会社 (Taiho Pharmaceutical) 宣布，其在研的DMD口服药物pizuglanstat，在III期临床研究REACH-DMD中，未能达到主要疗效终点。
新机制探索受挫：HPGDS抑制剂的挑战
近日，杜氏肌营养不良症 (Duchene muscular dystrophy, DMD) 新药研发领域再传波澜。日本大鹏药品工业株式会社 (Taiho Pharmaceutical) 宣布，其备受关注的口服在研新药pizuglanstat (TAS-205) 在关键的III期临床试验REACH-DMD中，未能达到其在可下地行走患者队列中的主要终点。这一结果不仅对大鹏制药的管线是一次打击，也为DMD治疗中抗炎策略的有效性带来了新的思考。
2023年6月，Sarepta公司的ELEVIDYS获得美国FDA加速批准，用于治疗4至5岁能够自主行走的DMD患者，成为全球首款上市的用于治疗DMD的基因治疗药物。目前，DMD的治疗选择仍有限，主要包括针对特定基因突变的外显子跳跃疗法 (如Sarepta系列产品）、无义突变终止密码子通读疗法 (PTC的Translarna)，以及不限突变类型的类固醇、HDAC抑制剂 (Italfarmaco的Duvyzat) 等。
尽管挫折不断，但DMD领域的研发热度不减。GlobalData预测，到2033年，全球七大主要市场的DMD市场规模将达到52亿美元。Satello的SAT-3247在Ib期研究中展现了积极的肌肉功能改善信号，而Entrada Therapeutics的EEV偶联寡核苷酸疗法ENTR-601-45也获准在欧盟进入I/II期临床。这些早期管线的进展为领域带来了新的希望。
狐眼观察
新药研发的“九死一生”在罕见病领域尤为残酷。从被寄予厚望的基因疗法频频爆出安全性问题和效力争议 (警钟长鸣，定价320万美金的DMD基因疗法再现死亡案例！我们离安全的“未来疗法”还有多远?)，到如今pizuglanstat的失败，让所有从业者不得不冷静思考一个核心问题：对于DMD这种进行性疾病，临床终点的选择是否足够科学和敏感？未来需要深入理解疾病的自然史，选择最能反映药物疗效的终点指标，并对临床前数据的转化价值进行客观评估。
Pizuglanstat作为一款口服、不限突变类型的小分子药物，曾被视为对现有治疗手段 (如外显子跳跃疗法、类固醇) 的重要补充，代表了科学家们从“抗炎”角度治疗DMD的一种新尝试。此次临床试验结果未达预期也表明，在DMD复杂的病理生理过程中，单纯抑制PGD2介导的炎症通路，可能不足以转化为显著的临床运动功能获益，这为后续DMD抗炎药物的研发敲响了警钟。
近年来，包括美国、欧洲和中国的多家生物医药公司都在积极投入DMD新药的研发，涵盖基因疗法、细胞疗法、小分子药物等多种技术路径，尚无根治DMD的方法 。虽然DMD市场潜力巨大，但接连的失败将使投资者和大型药企对该领域的投入变得更加审慎。尽管pizuglanstat倒下了，但它为后来者照亮了前路，排除了一个可能性，让大家能更聚焦于其他更有希望的方向。 对于患者和家属来说，这无疑是痛苦的等待，但也正是这份坚持，驱动着科学不断向前。我们期待，在全球科学家的不懈努力下，未来能有更多安全、有效的治疗方案，为DMD患者及其家庭带来希望。
