▲ 图片来源：VERVE官网

VERVE-101最初被开发用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，这是一种遗传疾病，动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的一种亚型，会影响肝脏，且血管壁变厚变硬，使血液难以自由流动，最终会导致体内胆固醇水平非常高。

VERVE-101由包裹在脂质纳米颗粒 (LNP) 中的信使RNA (mRNA) 和引导RNA (gRNA) 组成。LNP介导的递送靶向肝脏细胞，在PCSK9基因的特定位点将A（腺嘌呤）改变为G（鸟嘌呤）碱基，使基因永久沉默，减少PCSK9蛋白的产生，从而降低血液中“坏”胆固醇LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）在血液中的水平。

▲ 图片来源：VERVE官网

此次汇报的首次人体实验数据，覆盖4个剂量（0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.45mg/kg、0.6mg/kg），总共纳入了10例患者。

结果显示：6例接受最低剂量治疗（0.1和0.3 mg/kg）的患者在6个月后没有看到胆固醇水平的显著差异。接受最大剂量（0.6 mg/kg）治疗的1例患者在1个月后胆固醇水平相对于基线降低了55%，6个月后胆固醇水平仍保持在较低水平。

▲ 0.6mg/kg剂量组的1例患者LDL-C降低数据图片来源：VERVE官网

另外两名接受稍低剂量（0.45 mg/kg）的患者在1个月后胆固醇水平分别下降了48%和39%。

▲ 0.45mg/kg、0.6mg/kg剂量组下降数据

图片来源：VERVE官网

虽然heart-1研究的数据还很早期，但其降低胆固醇的结果与已经批准的PCSK9药物一致。在临床试验中，诺华的RNA疗法Leqvio将HeFH患者的胆固醇水平降低了约40%。该产品于2021年底获得FDA批准，每3到6个月给药1次。其他已获批准的抑制PCSK9的降胆固醇药物（如安进的Repatha、赛诺菲和再生元的Praluent）每月给药1次。

VERVE-101安全问题也仍然存在。2例患者发生3项严重副作用，一名受试者在接受治疗后五周死于心脏停搏，但被认定与治疗不相关。另外1例受试者发生心梗和非持续性室性心动过速（NVST），心梗可能与治疗相关，NVST与治疗不相关。

▲ VERVE-101不良反应 图片来源：VERVE官网

Verve的首席执行官兼联合创始人Sek Kathiresan指出，接受两种更高剂量VERVE-101的患者在治疗后也出现了发热症状。此外，患者的肝酶水平也有所增加，接受较大剂量治疗的患者肝酶水平升高更明显。但Verve表示，这些升高是短暂的，不会导致肝损伤。

▲ VERVE-101后肝酶水平曲线图  图片来源：VERVE官网

Verve目前的试验对象是HeFH患者，全球约每300人就有1人患有HeFH，但该公司希望将试验对象扩大到动脉粥样硬化等更广泛的疾病中。

Verve：Beam的爱子，颇受礼来看重

VERVE-101中的碱基编辑不同于CRISPR Therapeutics开创的 CRISPR/cas9 方法，如果用基因魔剪形容CRISPR/Cas9，那Verve的碱基编辑就像修复笔，能够一次擦除和重写基因组的一个字母，在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA 双链断裂，因此被认为相比于CRISPR-Cas9 具有更高的安全性。

值得一提的是，Verve与Beam的战略合作始于2020年，Verve的单碱基编辑技术就是由Beam授权。而在10月31日，Beam宣布与礼来达成一项合作协议，将其与Verve联合开发和销售心血管疾病碱基编辑项目的选择权授权给礼来，其中包括针对PCSK9、ANGPTL3和一个未公开的肝脏介导的心血管靶点的项目。根据协议条款，礼来将支付2亿美元的预付款和5000万美元的股权投资。在完成某些临床、监管里程碑后，Beam还有资格获得高达3.5亿美元的潜在未来开发阶段付款，潜在交易总额高达6亿美元。而此次达成合作协议，将使得Verve与Beam的管线合作关系全部变更为由Verve与礼来合作。而今年6月，礼来已宣布与Verve开展独家合作，重点推进Verve针对脂蛋白(a)（LP（a））的临床前“体内基因编辑疗法”，礼来几乎扫空了Verve所有研发管线，对Verve的发展管线十分认可。

▲ VERVE在研管线  图片来源：VERVE官网

Verve致力于利用碱基编辑疗法，通过一次性治疗永久性降低心血管疾病风险。除了VERVE-101 外，Verve还有另一种靶向PCSK9的碱基编辑候选药物Verve -102，该药物使用了不同的脂质纳米颗粒递送系统，包括一个附加的靶向配体。其目标是更有效地进入肝细胞，以更低的剂量获得同样的效果。Verve计划明年上半年在HeFH患者中开始Verve -102的第一阶段临床试验。

▲ VERVE-102  图片来源：VERVE官网

另外，该公司第二个候选产品 VERVE-201，治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者，旨在永久关闭肝脏中的 ANGPTL3 基因，该基因是胆固醇和甘油三酯代谢的关键调节剂，具有精确的 A 到 G 碱基对 DNA 变化，有望在2024 年VERVE-201能带入临床。

国内碱基编辑正崛起

贝斯生物拥有一系列碱基编辑（Base Editing）和先导编辑（Prime Editing）的专利技术，开发了近200个碱基编辑工具，可以满足大多数应用场景的需求。其中一项最核心的碱基编辑技术具备“0脱靶”、高靶向编辑效率和较小尺寸等优点，在提高体内和体外基因编辑临床应用的安全性和有效性上具有显著优势，已经在如293、T细胞、NK细胞、iPSC、HESC等10于种不同类型的人体细胞已经小鼠中得到了重复和验证。并且，这项技术在中国和欧美可以自由实施（FTO，Freedom to operate），是一项名副其实的底层编辑技术。此外，贝斯还开发了目前编辑效率最高的先导编辑技术。

正序生物

正序生物是一家专注于新型基因编辑技术的生物医药科技公司，基于以变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）为代表的自主IP碱基编辑系统，搭建了融合多治疗领域的新药发现平台，可长期开发和筛选针对多种遗传性疾病或罕见病的有效治疗靶点，几乎可应用于几乎所有遗传病，一次治疗终身有效。

该公司正在搭建基于tBE和其他碱基编辑系统的新药发现平台，且以该平台技术为基础已经针对遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病等布局了近 10 条管线。同时，碱基编辑技术还可与细胞和基因治疗，抗体和 ADC 等多种药物联用，有效控制免疫反应，提高和延长治疗效果。2022年11月，公司完成近3亿元人民币新一轮融资。

邦耀生物

邦耀生物的基因编辑技术创新平台（CRISTARS®）致力于开发国际领先的基因编辑工具，获得具有自主知识产权的核心技术，铺垫基因编辑技术转化的重要基础。该平台以不同单链DNA脱氨酶结构域与Cas9切口酶相结合为基础，开发全新一代的DNA碱基编辑工具，以实现更广泛、更精确的基因编辑。平台已成功开发全球领先的双碱基编辑器和超高活性的HyCBE碱基编辑器，能实现两种碱基的高效转换，提高编辑活性及拓宽靶点范围。

新芽基因

2022年12月8日，新芽宣布完成了数千万美元A轮融资，将用于推进公司多个碱基编辑创新疗法管线的临床前研究、IND申报和临床试验。公司首个产品的适应症为杜氏肌营养不良(DMD)系列基因突变疾病。

博雅基因

博雅辑因建立了基因编辑、生物信息和高通量基因组编辑筛选三大科学卓越中心，可支持基于RNA单碱基编辑技术LEAPER™的体内基因治疗平台，如应用LEAPER™技术，通过对IDUA信使RNA序列中第402密码子进行精准的、针对特定序列的腺苷A→肌苷I转换，生成野生型IDUA基因的信使RNA和蛋白质，治疗黏多糖贮积症I型最严重亚型Hurler综合征中的W402X突变患者。

尧唐生物

尧唐生物是一家专注于结合mRNA体内递送技术和基因编辑技术，开发新一代mRNA药物和基因编辑药物的高科技生物技术公司，开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。

公司着重发展以碱基编辑为代表的新一代基因编辑工具，通过多样的基因编辑策略选择，全面实现基因删除、替换、插入等多种功能，并通过高通量的全新编辑工具挖掘和高通量分子进化平台，实现基因编辑工具的快速迭代，提高基因编辑效率以及安全性；并持续研发可获得自主产权的多种脂质体材料，丰富靶向肝脏及其他组织器官的递送载体。mRNA-LNP为主的体内递送非常适合基因编辑工具的瞬时表达，可在实现高效基因编辑的同时，有效减少脱靶风险。

瑞风生物

瑞风生物在DNA和RNA水平的CRISPR/Cas和碱基编辑等多个方向的工具创新取得了阶段性成果。目前在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局，其中β-地中海贫血基因编辑疗法已经取得全球先进水平的临床进展。今年4月，瑞风生物宣布完成数亿元Pre-B轮融资，将用于加快推进地中海贫血药物的临床试验，持续推进后续基因编辑药物的研发及底层技术创新等。

结语

总体而言，碱基编辑技术作为一项新颖的技术，受到了国内外药企的追捧，有望比肩乃至超越，获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9基因编辑技术。随着这一技术的安全性和疗效得到验证，碱基编辑技术发展道路上的阴霾也将逐渐被扫除，除了Beam、Verve Therapeutics等公司外，未来将会有更多的碱基编辑产品进入临床，也会有越来越多的国内先锋企业站上世界舞台，让碱基编辑真正大放异彩。