2023年9月14日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，Marinus Pharmaceuticals和元羿生物（Tenacia Biotechnology）等公司递交了加奈索酮口服混悬剂的新药上市申请。

公开资料显示，加奈索酮是一款靶向GABAA受体的阳性别构调节剂，元羿生物通过一项超2.6亿美元的合作获得了其在大中华区开发和商业化的独家权利。日前，加奈索酮口服混悬剂已被CDE拟纳入优先审评，用于治疗2岁及以上细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDKL5）缺乏症（CDD）患者癫痫发作。

CDKL-5缺乏症是一种罕见的遗传病，CDKL5缺乏症由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起，该疾病具有难以控制的癫痫发作和重度神经发育障碍等特征。如何控制与之相关的癫痫发作一直是一个难题。去年，美国批准了治疗该病的第一种疗法。该疗法药物目前在欧盟也获得了批准，用于相同适应症。

加奈索酮（ganaxolone）是Marinus公司在研的一款靶向GABAA受体的阳性别构调节剂，具有静脉注射和口服两种给药方式。GABA是中枢神经抑制性神经递质之一，与焦虑、紧张、抑郁等情绪变化有关。加奈索酮作用于神经元突触和突触外GABAA受体，从而达到抗癫痫和抗焦虑活性的效用。

这是欧盟首个针对儿科患者的治疗方法——Ztalmy（ganaxolone，加奈索酮）口服混悬剂，适用于辅助治疗2至17岁患者与细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)缺乏症相关的癫痫发作。18岁及以上的患者可以继续Ztalmy。

这种疾病于2004年首次被发现。它通常会在婴儿出生后的头几个月内引发癫痫发作，从而导致严重的神经发育障碍。它是由位于X染色体的CDKL-5基因突变引起的，该基因产生一种对正常大脑发育和功能至关重要的蛋白质。

Ztalmy是一种口服小分子神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受体调节剂。据FDA称，Ztalmy是四氢孕酮的3β-甲基化合成类似物，四氢孕酮是黄体酮的衍生物。

在美国，加奈索酮曾获得治疗CDKL5缺乏症疾病的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定（PRDD）和优先审评资格。其口服混悬剂已于2022年3月获得FDA批准上市，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的两岁以上患者癫痫发作。Marinus公司曾在新闻稿指出，这是首款获得FDA批准针对这一患者群体的疗法。

FDA的批准是基于一项随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验数据，共入组101例患者。在治疗第28天时，试验达到了主要终点，加奈索酮组患者主要运动癫痫发作频率的中位降低幅度为30.7%（vs 6.9%）。在开放标签扩展研究中，接受加奈索酮治疗至少12个月的患者（n=48），主要运动癫痫发作频率中位降低幅度为49.6%。安全性方面，试验中加奈索酮通常耐受良好，并显示与既往临床试验一致的安全性特征，最常见的不良事件为嗜睡。

在中国，加奈索酮口服混悬剂已于9月8日被CDE以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由拟纳入优先审评，适用于治疗2岁及以上CDKL5缺乏症患者癫痫发作。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，研究人员正在开展一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心3期临床试验（TrustTSC），以在结节性硬化症（TSC）相关癫痫儿童和成人患者中评价加奈索酮口服混悬剂添加治疗的安全性和有效性。该试验中国主要研究者为北京大学第一医院主任医师姜玉武博士，计划在全球85家研究中心开展，目标入组人数为中国16人，国际162人。

在临床开发计划中，Ztalmy表现出了有效性、安全性和耐受性，Ztalmy组最常见的不良反应（发生率≥5%，至少是安慰剂的两倍）是嗜睡、发热、唾液分泌过多和季节性过敏。

据世界卫生组织数据显示，全球约有7‰的人患癫痫，中国约有1000多万癫痫患者。2岁以下儿童发病率约为70/10万，其中遗传性癫痫约占30%。

据估计，CDD的发病率为4-6万分之一，其中女孩约占总病例的90%。

目前尚无药物能治疗CDD的神经发育症状，现有抗癫痫药对CDD相关癫痫效果不佳，CDD治疗方面存在巨大未满足的医疗需求。

癫痫发作会对患儿造成无法挽回的破坏性结局，这一批准对CDD患者来说具有里程碑意义。它不仅为CDD患者带来了首个治疗方案，还为该领域的研究人员带来了新的希望。