文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(11) : 1236-1244
作者：中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组
致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是一种由于位于20号染色体的朊蛋白基因（prion protein gene，PRNP）编码区第178位密码子发生错义突变（由天冬氨酸突变为天冬酰胺），同时第129位密码子为甲硫氨酸纯合子（M/M）或甲硫氨酸杂合子（M/V）两种基因型，从而导致中枢神经系统内致病型朊蛋白（scrapie prion protein，PrPSc）异常沉积的遗传性朊蛋白病［1, 2］。该病属于常染色体显性遗传病，于1986年由Lugaresi等［3］首次描述；2004年我国报道了首例FFI患者［4］。
在报道的中国人群中，FFI可见于各年龄段（17~66岁），中位年龄48岁，好发于40~50岁，尚无儿童发病的报道。FFI无性别倾向，男女发病比例相近（男∶女=1.28∶1）［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25］。FFI起病形式多样，一般无明显诱发因素。其最突出症状为药物无法控制的失眠，同时伴随神经精神症状、自主神经功能障碍等一系列症状群。目前，没有针对FFI的特异性干预措施，仍以支持疗法及对症治疗为主，同时防治并发症，维持生活质量。中国与国外FFI患者病程相似，中位病程分别为10个月（范围2~38个月）和11.5个月（范围4~48个月）。
由于FFI临床表型多样且异质性大，部分患者缺乏明确的阳性家族史，缺乏特异性的临床检查，给早期诊断带来很大困难。相较于欧洲人，中国人FFI在基因型和临床表现均显示出明显的差异性。为了更好地指导临床，防止误诊及漏诊，中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组成立朊蛋白病指南制定专家委员会，邀请中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组专家共同讨论，在2018 年FFI英文诊断标准［26］的基础上，通过全面分析中国人FFI的临床特征，提出中国人FFI诊断标准。
标准制定方法学
本标准证据主要基于国人FFI患者，通过以下两种方式获得：（1）回顾2021年8月以前发表的国人FFI文献资料，检索国内外的主要电子数据库，包括PubMed、EMBASE、Cochrane Library、万方数据库、中国知网和中国生物医学文献数据库，检索词为“fatal familial insomnia”“prion diseases”“致死性家族性失眠症”“朊蛋白病”“朊病毒病”等关键词，经过文献筛选，共纳入47例FFI患者。（2）回顾性分析首都医科大学宣武医院收治的11例FFI患者。
临床表现
在中国及国外FFI患者中，阳性家族史的比例分别为80.0%（44/55，3例未报道）和93.4%（71/76）。在中国报道的30个家系中，平均每个家系具有2.7例患者，其中一级亲属和二级亲属患病的比例分别为83.3%、36.7%。
依据2018年FFI诊断标准，将临床症状归纳为3组，即睡眠障碍（A组）、神经精神障碍（B组）和自主神经功能障碍（C组）。
一、睡眠障碍
睡眠障碍通常是本病最早出现且最突出的症状，而且贯穿整个病程的始终。患者最初表现为入睡困难、睡眠浅、易醒，睡眠时间缩短，白天困倦，失眠药物治疗无效，此特征有助于与普通失眠症鉴别。随着疾病的进展，失眠症状进行性加重，患者常伴有睡眠中的不自主运动，即肢体不自主运动增多和频繁的体位改变，也可伴有内容生动的梦境演绎行为。多数患者还伴有睡眠相关呼吸障碍和高调的喉部喘鸣音。患者可在数月内完全丧失夜间睡眠，出现特殊“梦幻状态”，患者可从清醒状态突然进入梦活动并伴随与梦境相关的肢体动作，当被唤醒时能够回忆梦境内容。
二、神经精神障碍
发病初期可有轻微的精神症状，如情感淡漠或兴趣下降，但仍保持相对正常的社会功能。随着疾病的进展，患者逐渐出现如抑郁、焦虑、易激惹、人格改变、脱抑制和幻觉等精神症状；并出现各种神经系统症状如快速进展性痴呆（早期可仅表现为思维缓慢、注意力不集中和近记忆力减退等，晚期出现认知功能迅速下降）、共济失调、锥体系损害、锥体外系损害、视觉障碍、肌阵挛、痫性发作、无动性缄默、构音障碍、吞咽困难等。
三、自主神经功能障碍
自主神经功能障碍是FFI的早期征象之一，包括发热、多汗、血压增高、心动过速、体重减轻、流泪、流涎、不规则呼吸、便秘、瞳孔改变等，男性患者可有阳痿等性功能障碍，疾病晚期可出现大小便失禁。
中国人FFI患者各组症状的发生率见表1。
推荐意见：（1）药物治疗无效的失眠、快速进展性痴呆、与疾病伴发的高血压是中国人FFI客观且核心的症状，当患者出现此类症状时，应高度怀疑FFI；（2）绝大多数FFI患者具有阳性家族史，对怀疑FFI的患者应进行家族史和A、B、C组症状无遗漏询问。
辅助检查
实验室检查、神经电生理检查及神经影像学等检查对于FFI的早期诊断和鉴别诊断具有重要提示作用。基因检测是确诊FFI的最终手段。
一、实验室检查
1.脑脊液常规检查结果正常，蛋白正常或轻度升高。
2.14-3-3蛋白：脑脊液14-3-3蛋白是诊断朊蛋白病常用的生物标志物之一，但其对FFI的诊断价值有限。在中国及国外FFI患者中，脑脊液14-3-3蛋白的阳性率分别为38.9%（21/54）和17.2%（5/29）。
3.PrPSc-实时震动诱导蛋白扩增（real-time quaking- induced conversion，RT-QuIC）：RT-QuIC是一种通过蛋白扩增来检测样本中极微量蛋白的临床检验方法。研究结果表明，脑脊液PrPSc-RT-QuIC阳性对朊蛋白病的诊断特异度高达99%~100%。但PrPSc-RT-QuIC在FFI患者中的敏感度报道不一。在一项纳入37例中国FFI患者的研究中，RT-QuIC的阳性率仅为15.8%［27］；而在一项国外FFI人群研究中，RT-QuIC的阳性率高达83.3%［28］。由于PrPSc-RT-QuIC阳性对朊蛋白病具有高度特异性，当患者伴有典型FFI临床特征时，RT-QuIC阳性则支持FFI诊断。
推荐意见：（1）推荐所有怀疑FFI的患者常规行脑脊液14-3-3蛋白检测，脑脊液14-3-3蛋白阳性有助于FFI诊断，但阳性率不高且缺乏特异性，不作为诊断依据；（2）建议有条件的医疗机构，可行脑脊液PrPSc-RT-QuIC检测。
二、电生理检查
1.多导睡眠监测（polysomnography，PSG）：FFI患者的睡眠结构存在显著改变，表现为总睡眠时间显著减少，睡眠效率显著降低，睡眠潜伏期延长或缩短，睡眠觉醒次数增多，觉醒时间延长。FFI患者早期PSG征象显示睡眠纺锤波和K复合波减少或消失，应用镇静催眠药物不能诱导出睡眠纺锤波，快速眼球运动（rapid eye movement，REM）期睡眠减少或丧失，非快速眼球运动（non-rapid eye movement，NREM）期睡眠可见不自主运动/腿动、喉鸣，常伴有中枢性睡眠呼吸暂停［2，29, 30, 31］。在26例进行PSG检查的中国FFI患者中，所有患者PSG结果均异常。其中，以REM期睡眠减少或丧失最为常见（84.6%，22/26），其他依次为睡眠呼吸暂停（61.5%，16/26）、NREM期不自主运动/腿动（50.0%，13/26）及喉鸣（34.6%，9/26）；FFI患者的平均睡眠潜伏期、总睡眠时间和睡眠效率分别为114、211 min和39.6%［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25］。PSG对于FFI的诊断和鉴别诊断具有很大的提示作用，不仅能够在疾病早期检测到不易识别的睡眠障碍，而且有助于鉴别其他疾病（如神经退行性疾病、自身免疫性脑炎等）所致的睡眠障碍（如睡眠相关不自主运动、喉鸣等），后者多发生在REM期。
2.脑电图：脑电图对于FFI的诊断无特异性帮助，但有助于鉴别诊断。FFI患者脑电图一般显示轻至中度异常，表现为非特异性慢波增多，可伴有尖波或棘慢波［29，32］。一般不会出现克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）的特征性脑电图表现，即周期性尖慢复合波（periodic sharp wave complexes，PSWCs）。在中国及国外FFI患者中，脑电图PSWCs的出现率分别为2.1%（1/48）和5.7%（3/53），而在国人克-雅病患者中，PSWCs的出现率为17.2%~65.3%［33, 34, 35, 36］。
推荐意见：（1）推荐对所有怀疑FFI诊断的患者常规行PSG检查；（2）推荐对所有怀疑FFI诊断的患者，常规行脑电图检查（不包括蝶骨电极和同步针极肌电图），当脑电图出现PSWCs时，高度提示排除FFI。
三、神经影像学检查
1.头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：头颅MRI有助于FFI的鉴别诊断。FFI患者头颅MRI多为正常或伴有轻度大脑皮质萎缩和脑室扩大，偶有全脑轻度萎缩［29，37］。一般不会出现克-雅病的特征性影像学改变，即弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）或液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列上出现至少2个皮质区域（额、颞、顶、枕）和（或）基底节区［尾状核和（或）壳核］高信号。在中国及国外FFI患者中，DWI/FLAIR上述高信号的出现率分别为0和4.2%（2/48），而在国人克-雅病患者中，DWI/FLAIR上述高信号的出现率为83.3%~96%［36，38, 39］。
2.放射性核素检查：包括单光子发射计算机体层摄影（single-photon emission computed tomography，SPECT）、18F-氟代脱氧葡萄糖（2-deoxy-2-fluoro-glucose，FDG）正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）。SPECT选择性丘脑灌注减少或18F-FDG PET葡萄糖代谢减低是FFI的早期特征性改变，即使在没有典型症状的FFI患者中也可以出现该特征性改变，而皮质代谢改变随临床表现和分期而变化［40, 41, 42, 43］。在中国及国外FFI患者中，SPECT出现丘脑灌注减少的比例分别为2/2和6/9，18F-FDG PET出现丘脑葡萄糖代谢减低的比例分别为12/18和23/29［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25，44］。
推荐意见：（1）推荐对所有怀疑FFI的患者常规行头颅MRI检查，当DWI或FLAIR序列上出现皮质或基底节区高信号时，高度提示排除FFI；（2）建议有条件的医疗机构，对怀疑FFI的患者行头颅SPECT或18F-FDG PET检查，如发现存在丘脑灌注减少或葡萄糖代谢减低则有助于FFI诊断。
四、自主神经功能检查
进展性交感神经兴奋症状是FFI区别于克-雅病等其他类型朊蛋白病的重要临床特征。在安静清醒状态下，FFI患者体温、血压、心率、呼吸频率均显著高于正常人群，对刺激如姿势改变、Valsalva运动等反应十分敏感。对上述指标进行动态监测，有助于疾病诊断和疾病进程评价［45］。在FFI患者中，血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、生长激素等分泌的昼夜节律显著减弱或完全丧失［46, 47］。作为评价自主神经功能的检查手段，心率变异性分析能客观有效反映出FFI患者交感神经兴奋及交感-副交感功能失衡的特征。有研究者对9例FFI患者、8例克-雅病患者和9例健康对照应用心率变异性分析发现，与健康对照相比，FFI患者在清醒及睡眠期均表现出明显的交感神经兴奋，且存在副交感神经功能减退，而克-雅病患者无此表现（研究成果待发表）。
推荐意见：推荐对所有怀疑FFI的患者常规行生命体征动态监测；建议行心率变异性等检查评估自主神经功能，交感神经兴奋有助于FFI诊断。
五、基因检测
PRNP基因第178位密码子由天冬氨酸突变为天冬酰氨，即D178N突变，同时突变等位基因上第129位密码子为M基因型，则有助于FFI确诊［48］。极少数基因突变的携带者可终身不发病，提示该基因不完全外显。PRNP基因第129位密码子的基因多态性直接影响患者的临床表现和病程［49, 50］。当第129位密码子为M/M基因型时，其平均病程短，突出表现为睡眠障碍和自主神经功能障碍，而神经精神症状轻微；当第129位密码子为M/V基因型时，则平均病程长，睡眠障碍与自主神经功能障碍症状轻微，而共济失调和构音障碍较为突出。中国及国外FFI患者中M/M、M/V的基因型比例分别为98.3%（57/58）、1.7%（1/58）和74.4%（61/82）、25.6%（21/82），中国FFI患者129位密码子M/V基因型的比例明显低于国外患者［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25，44］。
推荐意见：PRNP基因检测是诊断FFI的“金标准”。推荐对所有怀疑FFI诊断的患者，无论是否有家族史，应常规行PRNP基因检测。
六、脑组织病理改变
FFI的突出病理特点是丘脑腹前核、背内侧核和丘脑枕明显萎缩，80%~90%的神经元消失，胶质细胞明显增生，缺乏海绵状改变。丘脑其他核团受累相对较轻。下橄榄核萎缩是第二位常见病变。脑皮质组织学改变程度与病程有关。患者发病7~10个月内嗅皮质出现局灶性海绵状改变，新皮质深部出现少量胶质细胞增生。随着病程的进展，大脑皮质出现进行性海绵状改变，不同程度星型胶质细胞增生和神经元缺失。小脑皮质、导水管周围灰质、红核和脑干网状结构出现轻度神经元丢失和胶质细胞增生。FFI患者脑内PrPSc量极低，不易检测。大部分脑区缺乏PrPSc免疫反应性，仅小脑分子层、下托和内嗅皮质可见PrPSc沉积［51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］。
推荐意见：鉴于脑组织的可及性不高，不推荐脑活组织检查用于FFI的诊断。
诊断
本共识将FFI诊断分为3个级别：可能的FFI、很可能的FFI及确诊的FFI。诊断标准见表2。
鉴别诊断
睡眠障碍并非是FFI的特征性临床改变，其他类型的朊蛋白病，如散发型致死性失眠症（sporadic fatal insomnia）、散发型克-雅病（sporadic Creutzfeldt- Jakob disease）、遗传型克-雅病（genetic Creutzfeldt- Jakob disease）、吉斯特曼-斯特劳斯综合征（Gerstmann-Sträussler- Scheinker disease）及自身免疫性脑炎（如抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体脑炎和抗IgLON5抗体脑炎）均可表现为与FFI相似的睡眠障碍，需仔细甄别，其鉴别点见表3［27，58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66］。
总之，随着对FFI认识的增多和诊疗技术的进步，提高FFI的诊断水平势在必行。依靠详细的病史、临床表现、家族史和典型的辅助检查结果，多数FFI可以获得诊断。希望本共识提供的建议能对FFI的及时、规范诊断有所帮助。
执笔 武力勇（首都医科大学宣武医院）、张家堂（解放军总医院第一医学中心）、郭燕军（首都医科大学附属北京同仁医院）、崔俐（吉林大学第一医院）
专家委员会名单（按姓名汉语拼音顺序）卜晖（河北医科大学第二医院）、蔡晓杰（北京医院）、陈忠云（首都医科大学宣武医院）、褚敏（首都医科大学宣武医院）、崔丽英（中国医学科学院北京协和医院）、崔俐（吉林大学第一医院）、董小平（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）、杜芳（空军军医大学西京医院）、范学文（宁夏医科大学总医院）、冯国栋（复旦大学附属中山医院）、高枫（北京大学第一医院）、关鸿志（中国医学科学院北京协和医院）、郭春妮（上海交通大学附属第一人民医院）、郭守刚（山东省立医院）、郭燕军（首都医科大学附属北京同仁医院）、桂雅星（上海交通大学附属第一人民医院）、何俊瑛（河北医科大学第二医院）、洪桢（四川大学华西医院）、胡以达（重庆医科大学附属第一医院神经内科）、黄天文（福建医科大学附属协和医院）、黄文（陆军军医大学第二附属医院）、蒋晓江（重庆西区医院神经疾病中心、睡眠医学中心）、焦玲（贵州省贵黔国际总医院）、康慧聪（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、乐卫东（四川省人民医院神经科/神经病学研究所）、李国忠（哈尔滨医科大学附属第一医院）、李红燕（新疆维吾尔自治区人民医院）、李玲［山东大学齐鲁医院（青岛）］、李锐（陕西省人民医院）、李玮（河南省人民医院）、李洵桦（中山大学附属第一医院）、梁辉（浙江大学医学院附属第一医院）、林艾羽（福建医科大学附属第一医院）、刘江红（首都医科大学宣武医院）、刘磊（首都医科大学附属北京同仁医院）、刘明（北京医院）、刘卫彬（中山大学附属第一医院）、卢强（中国医学科学院北京协和医院）、马建芳（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、彭福华（中山大学附属第三医院）、石琦（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）、宋红松（北京大学第三医院）、唐吉友（山东省千佛山医院）、唐洲平（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、脱厚珍（首都医科大学附属北京友谊医院）、王丙聚（延安大学咸阳医院）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）、王洁（山西医科大学第一医院）、王康（浙江大学医学院附属第一医院）、王满侠（兰州大学第二医院）、王丝丝（暨南大学附属第一医院精神医学科和睡眠医学中心）、王晓云（南京大学附属南京鼓楼医院）、王玉平（首都医科大学宣武医院）、王赞（吉林大学白求恩第一医院）、王振海（宁夏医科大学总医院）、吴华（福建医科大学附属第一医院）、吴惠涓（海军军医大学附属长征医院）、吴伟（南昌大学第二附属医院）、武力勇（首都医科大学宣武医院）、夏峰（空军军医大学西京医院）、谢可欣（首都医科大学宣武医院）、谢兆宏（山东大学第二医院）、徐江涛（福建医科大学附属厦门弘爱医院）、徐平（遵义医科大学附属医院）、薛蓉（天津医科大学总医院）、鄢波（四川大学华西医院）、杨丽（天津医科大学总医院）、俞英欣（解放军总医院第六医学中心）、詹淑琴（首都医科大学宣武医院）、张海南（中南大学湘雅二医院）、张红鸭（深圳大学总医院）、张家堂（解放军总医院第一医学中心）、张健（福建医科大学附属协和医院）、张杰文（河南省人民医院）、张齐龙（江西省人民医院）、张祥（复旦大学附属华山医院）、张馨（南京鼓楼医院）、张星虎（首都医科大学附属北京天坛医院）、张燕（北京大学第三医院）、赵钢（西北大学医学院）、赵忠新（海军军医大学附属长征医院）、赵伟丽（赤峰学院附属医院）、朱海青（南京脑科医院病理科）
志谢 陈忠云（首都医科大学宣武医院）对指南文献的检索、复习、归纳和整理
