肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种由运动神经元退化引起的破坏性疾病。与所有主要神经退行性疾病一样，由于多种原因，开发ALS疾病修饰疗法已被证明具有挑战性。

尽管如此，ALS是为数不多的疾病修饰疗法获得批准的神经退行性疾病之一。在过去10–15年中，ALS临床前模型、遗传学、病理学、生物标志物、成像和临床研究方面取得了重大发现和进展。与此同时，新治疗模式正在包括神经退行性疾病在内的高度未满足医疗需求的领域应用。这些发展使我们能够识别具有不同作用机制的ALS靶向候选疗法。

ALS药物管线

目前ALS临床前开发和临床试验中药物管线针对病理生理机制（如图1所示）。

图1：目前正在开发ALS项目针对主要病理生理学靶点

根据已经确定了40多个活跃的临床项目（表1）可以观察到ALS研究中项目关注的病理生理现状。

在临床项目中，神经炎症是各种疗法中涵盖最具代表性的治疗靶点，补体系统代表特定的兴趣靶点。使用反义寡核苷酸（ASO）方法的基因疗法也主导了针对特定ALS基因的临床空间。

最具代表性的靶点类别是神经炎症，进入临床试验中治疗药物有16种，包括上调和激活内源性调节性T细胞（aldesleukin），以及靶向CD4+T细胞和B细胞的治疗性抗体（抗CD40L）。已确定了几种针对补体级联反应的方法，包括ANX-005（C1q抑制剂）和Pecetacoplan（C5转化酶抑制剂），尽管由于缺乏疗效，抗C5抗体ravulizumab和C5抑制剂zilucoplan在ALS中的近期试验在中期分析后终止。

试验中另一组代表性很好的化合物是使用ASO技术进行基因治疗以降低基因表达。这些基因亚群中的三个靶向特异性突变（C9orf72、FUS和SOD1）和一个靶向Ataxin2，这是TDP-43蛋白病的潜在修饰物，可能与几乎所有ALS亚型相关。ASO ION-363目前正在针对ALS患者和FUS基因突变进行III期试验评估中。ION-363最初是专门为FUS相关ALS患者开发的一种实验性治疗方法，然后在同情使用计划中提供给几个患者。受控的III期试验是基于该初始方案建立的。

细胞治疗仍然是一个令人感兴趣的领域，尽管目前的重点是调节毒性微环境的细胞治疗，而不是细胞替代。NurOwn是最近较大的细胞治疗试验之一，遗憾的是关键的III期试验在主要疗效终点没有达到统计学意义。

基于ALS病理生理学的现有知识，包括针对线粒体功能障碍和蛋白沉积症的方法代表性略显不足。Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方，AMX0035）通过阻断源自线粒体和内质网的关键细胞死亡途径来减少神经元死亡，近期已在美国和加拿大获得批准上市。

参考资料：Mead, R.J., Shan, N., Reiser, H.J. et al. Amyotrophic lateral sclerosis: a neurodegenerative disorder poised for successful therapeutic translation. Nat Rev Drug Discov (2022).

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