在两项3期研究（MCI186-16和MCI186-19）中对肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）进行了分析，这些试验纳入了日本ALS严重程度为1级和2级的患者，但许多患者在双盲治疗期间进展到3级和4级，在开放标签期评估依达拉奉对更严重的ALS的影响，本研究还评估了ALS功能评分量表（ALSFRS-R）斜率与使用达拉奉后的生物标志物变化之间的关系。
依达拉奉是一种自由基清除剂，是美国批准的第二种肌萎缩性侧索硬化症药物，其临床开发项目包括两个3期临床试验。本研究目的是通过日本ALS严重程度等级分析开放标签期依达拉奉治疗后患者疾病进展减缓，以及探索依达拉奉治疗后生物标志物水平与ALSFRS-R评分斜率之间的关联。 01 研究16（NCT00330681）是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，包括12周观察期24周双盲期；研究17是研究16的扩展研究，主要是24周的延长期。 主要疗效终点是ALSFRS-R总分从基线到第24周结束时的变化，次要终点包括： 用力肺活量（FVC） 改良Norris量表评分（肢体，延髓和总分） ALSAQ-40总分 ALS严重程度分类以及握力和捏力的变化 安全性评估包括不良事件和某些实验室参数。研究16和17的主要纳入标准为患者17-75岁，根据Airlie House诊断标准，诊断为“明确”、“可能”或“可能的实验室支持”的患者；FVC≥70%预测值；从第一个症状（任何ALS症状）开始病程≤3年；日本ALS严重程度为1级或2级。 研究19是一项随机，双盲，平行组，安慰剂对照研究，具有24周的双盲期和24周的开放标签活性延长期，主要纳入标准与研究16相似，除了要求患者在ALSFRS-R的所有12个项目中ALSFRS-R项目得分≥2；FVC≥80%预测值；根据Airlie House诊断标准，诊断为“明确的”或“可能的”（但不是“可能的实验室支持”，）；疾病持续时间≤2年。 “25%慢下降”组定义为符合以下两个标准的患者：(1)ALSFRS-R斜率的百分比变化≥25%；(2)第7周期（第24周）开始时ALSFRS-R总分>24分。 日本厚生劳动省《ALS指定疾病治疗研究计划》发布的ALS严重程度分级定义为1至5级： 能够工作或做家务； 独立生活但不能工作； 需要协助进食、排泄或行走； 存在呼吸功能不全、咳嗽咳痰困难或吞咽困难； 使用气管切开管、管饲或气管切开正压通气。 使用随机系数模型评估了安慰剂组患者在开始依达拉奉治疗前后的ALSFRS-R斜率的变化。采用机器学习的最小绝对收缩和选择算符（LASSO）方法，探索了ALSFRS-R变化与血液标记物变化之间的关联。 02 基线特征 包括研究16/17安慰剂-依达拉奉（PE）组的88例患者和研究19 PE组的58例患者，共146例患者，除ALS诊断标准和ALS严重程度分级外，人口统计学特征和基线特征基本相似（表1）。两组的平均ALSFRS-R总分在第1周期约为41分，在第7周期约为35分。在第7周期开始时，在研究16/17中，34%患者ALS严重程度为3至5级，在研究19中，53%患者为3至5级。 表 1 研究16、17和研究19中基线人口统计学和临床特征 事后分析 25%缓慢下降组在总PE人群和总（依达拉奉-依达拉奉）EE人群中的比例具有可比性（表2，图1）。在PE人群中，25%的慢下降组在开始依达拉奉治疗后，ALSFRS-R斜率的中位数（Q1，Q3）百分比变化为50%（33%，61%）。在非25%慢下降组中，有111例（76%）患者，ALSFRS-R斜率中位数（Q1，Q3）百分比变化为68%（178%，3%）。在PE人群中，大约三分之一（60例中21例）的ALS患者开始依达拉奉治疗后，与依达拉奉治疗后ALSFRS-R斜率下降至少慢了25%。 表2 使用随机系数模型得出的ALSFRS-R斜率百分比变化 图1 ALSFRS-R评分中每个周期前斜率和后斜率的相关图 除外体重以及ALS的严重程度分级，在25%的慢下降组和非25%的缓慢下降组之间基线特征具有可比性（表3）。25%的慢下降组的平均体重低于非25%慢下降组，对于基线时的ALS严重程度分级，25%慢下降组的2级患者比例（82.9%）高于非25%慢下降组（59.5%）。此外，在第7个周期开始时，25%慢下降组的3级和4级患者比例比中非25%慢下降组更高。两组之间的平均尿酸水平和从基线到第7周期的尿酸的变化是相似的。在基线和第7个周期开始时，25%慢下降组的平均ALSFRS-R得分比非25%慢下降组低1-3分，在较低ALS严重程度（1级和2级）的25%慢下降组的ALSFRS-R评分也略低。 表3 25%慢下降组和非25%慢下降组的人口统计学和临床特征 在外周血标志物变化的前20个因素中，尿酸和胆红素被与ALSFRS-R斜率的百分比变化有关，它们的抗氧化作用可能与依达拉奉的作用机制有关。然而，当总蛋白增加或γ-GTP减少时，总胆红素的大量减少与ALSFRS-R斜率的较小百分比变化呈正相关，这与胆红素的抗氧化作用不一致。尿酸与钠或红细胞计数的增加与ALSFRS-R斜率的较小百分比变化呈正相关，其相关性与尿酸盐的抗氧化作用一致；由于25%慢下降组和非25%慢下降组之间的血清钠水平和红细胞计数无显著差异，因此仅对尿酸变化进行了进一步分析。 尿酸的水平和尿酸的变化如表4和图2所示。25%慢下降组从第5个周期开始到第12个周期最后剂量的尿酸变化小于非25%慢下降组，校正后的最小二乘（LS）组间的平均差为0.28 mg/dL（P=0.0252）。在ALS严重程度的3到5级中也可以看到类似的发现。 表4 25%慢下降组和非25%慢下降组的尿酸水平（mg/dL） 图2 所有人群（上图）和ALS严重程度为3至5级（下图）从第7周期开始到第12周期的尿酸水平 根据从第7周期开始到第12周期最后一剂剂量的尿酸水平升高的患者（n = 41），与那些尿酸水平没有变化或下降（n = 105）的患者相比，对患者群体进行分析。尿酸的变化与ALSFRS-R百分比变化之间没有相关性（r = 0.06；P = 0.4868；图3），另一方面，尿酸变化阳性组的ALSFRS-R斜率的中位数百分比变化（中位数[Q1，Q3]：14%[86%，43%]）高于尿酸变化阴性组（中位数[Q1，Q3]：38%[130%，21%]；P = 0.0433）。 图3 ALSFRS-R斜率百分比变化在150%到500%之间的相关图，以及从第7个周期开始到第12个周期的最后一个剂量的尿酸水平变化（mg/dL） 03 安慰剂-依达拉奉组中24%的患者（35/146）显示ALSFRS-R斜率下降减缓≥25%。在25%的缓慢下降组中，60%（21/35）在依达拉奉治疗开始时，日本ALS严重程度为3或4级。套索模型确定了血清尿酸与ALSFRS-R斜率的百分比变化相关。在依达拉奉治疗期间，25%慢下降组的尿酸下降率低于非25%慢下降组。 本事后分析表明，ALS患者，包括那些晚期ALS严重程度的患者，在依达拉奉治疗过程中尿酸水平稳定的患者组中可能会获益。
