Lysogene是一家针对中枢神经系统（CNS）疾病的3期基因治疗公司，该公司前不久公布了其评估LYS-SAF302（一种治疗MPS IIIA的研究性基因疗法）的2/3期AAVance研究的结果。在<30个月大的受试者中（辅助队列，n=6），与自然史（NH）相比，在给药后24个月观察到认知发育的统计学显著改善。该队列中的受试者也达到了关键的次要疗效标准。统计分析证实了先前在小月龄患者群体中进行的定性观察结果，结局测评效果一致。
与NH队列相比，该研究未达到主要队列（12名年龄≥30个月的受试者）的主要疗效终点，即通过BSID-III评估的给药后24个月认知DQ有统计学显著改善。在该队列中，未达到关键的次要疗效终点，包括与基线相比24个月时认知DA、语言DA和运动DA稳定或改善的受试者百分比，以及与NH数据相比VABS-II评分的演变。
小月龄辅助队列受试者24个月的平均DQ下降率（-1.0±0.5个百分点/月，平均值±SD，n=6；范围-1.4至-0.3）比年龄匹配的NH受试者低27%（-1.5±0.3个百分点/个月，平均±SD，n=6；范围-1.8至-1.0），p值为0.037。此外，在同一队列中，对于年龄达到40±3个月的受试者（6个中的5个），40±3月时的平均认知DA（30.2±8.4，平均值±SD，n=5；范围19至41）比年龄匹配的NH受试者的平均认知DA高48%（20.4±6.7，平均值？SD，n=13；范围5至27），p值为0.019。小月龄辅助队列的所有受试者都达到了认知DA、语言DA和运动DA稳定或改善≥80%的关键次要疗效标准。此外，与BSID-III结果一致，该结果显示发育持续增加或稳定，从基线到治疗后24个月，VABS-II平均标准分数（总适应行为、沟通、日常生活技能、社交、运动技能）均无统计学显著下降。已知MPS IIIA患儿的灰质体积减少，与认知能力下降密切相关。在接受LYS-SAF302治疗的小月龄患者的辅助队列中，从基线到治疗后24个月，平均皮质灰质体积没有显著下降，这与该患者群体认知功能保持一致。数据分析将于2023年第二季度完成，届时所有小于30个月登记的受试者将年满48个月（辅助队列主要疗效终点中期分析的时间点）。
LYS-SAF302的安全性和耐受性与之前所述一致。在所有受试者注射部位附近的MRI上观察到白质异常。大多数患者的病变已稳定或缩小，未观察到可直接归因于白质异常的临床显著症状。观察到的其他不良反应与疾病的自然史一致。
鉴于MPS IIIA的快速进展，导致认知、行为和运动障碍以及过早死亡，且缺乏影响疾病进程的经批准的治疗方法，因此存在严重未满足MPS IIIA治疗的医疗需求。AAVance研究的当前结果描绘了将受益于LYS-SAF302治疗的患者群体。该公司已于2022年第三季度末与欧盟监管机构展开了富有成效的讨论，并计划将这些讨论扩展到所有相关监管机构，以确定明确的监管路径，目标是在小月龄MPS IIIA患者群体中快速推进LYS-SAF302的临床开发。
Lysogene创始人、董事长兼首席执行官Karen Aiach说：“虽然我们对30个月以上患者的主要队列的结果感到失望，但由于疾病的快速进展以及最近从其他临床研究中得知，神经退行性疾病的基因治疗应该在发病前尽早开始，以便在不可逆的神经元损伤发生之前提供治疗益处。在小于30个月的儿童中观察到的疗效的积极迹象表明，在患有MPS IIIA的儿童中早期给予LYS-SAF302基因治疗会对这些患者产生真正的有益影响，并改变他们的生活。试验结果清楚地描述了将受益于LYS-SAF302治疗的患者群体。我们对这些结果感到非常鼓舞，并渴望继续与监管机构进行讨论，以使LYS-SAF302在小月龄患者中走得更远。”
“MPS IIIA是一种进行性毁灭性神经退行性儿童疾病，没有任何疾病修饰治疗。来自AAVance的最新临床数据表明，在患有MPS IIIA的儿童中进行LYS-SAF302基因治疗的II/III期研究表明，在小于30个月的儿童中，接受LYS-SAF-302治疗的儿童的认知、运动和语言表现出持续增长或稳定。与未经治疗的MPS IIIA儿童的自然病史相比，发育能力的显著提高” 加利福尼亚州奥兰治市CHOC儿童专家关爱多学科溶酶体障碍项目基金会主任Raymond Wang博士说，“这些令人兴奋的结果，增强了我们对LYS-SAF302成为小于30个月MPS IIIA儿童治疗选择的信心，凸显出解决这种未满足医疗需求疾病的重大进展。”
“尽管AAVance没有达到其主要终点，但在小于30个月登记的MPS IIIA患者亚组中的结果非常令人鼓舞，显示出治疗对这种没有批准疗法的疾病，治疗对认知发展和关键次要结果指标的有益影响。”明尼苏达大学儿科和实验与临床药理学系教授兼美国明尼苏达州明尼阿波利斯溶酶体疾病网络首席研究员Chester B. Whitley博士说，“我期待继续与Lysogene合作，分析2/3期数据，并确定将LYS-SAF302基因治疗应用于最有可能受益的患者的最合适途径。”
| 关于LYS-SAF302（olenasufligene relduparvovec）
LYS-SAF302是一种用于治疗黏多糖贮积症IIIA型（MPS IIIA）或Sanfilippo综合征A型的处于2/3期临床开发中的新型基因疗法。LYS-SAF-302使用腺相关病毒载体AAVrh.10将人SGSH基因的功能拷贝直接递送至脑细胞，该载体对中枢神经系统细胞具有特定的嗜性。该治疗通过一次性程序进行，包括在六个脑内部位输注。通过提供SGSH基因的功能性版本，该治疗可以在大脑中提供功能性酶的永久来源。这反过来可能有助于稳定甚至逆转患者脑细胞的损伤。LYS-SAF302项目在美国获得了快速通道、儿科罕见病和孤儿药资格认定，在欧盟获得了孤儿药资格认定。
| 关于AAVance
AAVance 2/3期临床研究是LYS-SAF302治疗MPS IIIA的开放标签、单臂、多中心研究。该公司在研究中治疗了19名患者，所有患者均按照研究方案在全球范围内进行治疗。在美国，FDA于2020年6月暂停了AAVance研究，此前在一些患者的脑内注射部位观察到MRI图像的局部发现。
| 关于MPS IIIA
MPS IIIA是一种罕见遗传性常染色体隐性遗传性神经退行性溶酶体贮积症，约每100000名新生儿中就有1名受影响。它的特点是难以解决的行为问题和导致早亡的发育倒退。这是由SGSH基因突变引起的，该基因编码肝素-N-硫酸酰胺酶，一种参与溶酶体硫酸肝素（HS）代谢的酶。HS和二级储存产物的降解破坏和积累导致严重的神经变性。目前尚无MPS IIIA患者的疾病修饰治疗方案。
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译：黄娟
