2022年12月13日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准IL-36受体抑制剂圣利卓（佩索利单抗注射液，Spesolimab）用于成人泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作的治疗。佩索利单抗是全球首个获批用于治疗成人GPP发作的突破性疗法，其在中国获批的意义非凡——不仅为广大中国GPP患者提供了全新的治疗选择，更是推动了GPP临床诊疗的发展，进一步提高罕见病全球创新药的可及性。
罕见又罕治，照亮“隐秘角落”的那束光到底在哪里？
GPP是临床中罕见的皮肤疾病。在不同国家和地区的流行病学调查报告中，GPP患病率从1.76/百万人到124/百万人不等，差异甚大，总体上远低于常见病的患病率[1]。而基于我国2012-2016年城镇基本医疗保险国家数据（覆盖约5亿参保人群）的调查报告显示，GPP在我国一般人群中的粗患病率约为1.403/10万人[2]，虽然单病种患病率低，但置于我国庞大的人口基数之下时，总患病人数依然不可小觑。
GPP不仅罕见，而且病情严重。不同于寻常型银屑病，GPP患者的皮损表现为在红斑基础上逐渐出现广泛而密集分布的无菌性脓疱，可伴触痛，亦可累及全身，常伴随发热、关节疼痛等全身症状，甚至引发肝肾、呼吸系统以及心血管系统相关并发症，引起脏器衰竭，若不及时诊治，严重时可威胁生命。GPP有明显的临床特异性，可呈间歇性发作，也可呈持续性发病。大多数患者的疾病预后与其诊治是否及时且得当，密切相关[2]。
然而，GPP治疗药物领域长期存在空白，临床治疗手段极为有限，其大多数治疗方法主要借鉴寻常型银屑病的治疗，尚未积累足够的GPP治疗经验和证据[3]。因此，对于国内临床GPP的治疗而言，疾病复发的治疗和患者的长期管理是尚未得到满足的医疗需求，亟需找到更有针对性的治疗方案来帮助患者缓解症状、控制病情。
聚焦免疫通路，GPP理论机制研究和新药研发喜获丰收
对疾病发病机制的深入研究将有助于加速创新药物的研发。正是在遗传及免疫学机制进展的基础上，银屑病治疗领域才有了如今各种靶向药物争相斗艳的盛景。
而突破性疗法佩索利单抗的问世同样也是基于GPP疾病机制的研究进展。近年来，随着对自身炎症因子机制的理解不断深入，越来越多的证据表明IL-36是驱动GPP发生和进展的关键细胞因子。GPP是一种嗜中性粒细胞性皮肤病，过度表达的IL-36可诱导多种下游促炎介质不受控制地产生，募集中性粒细胞在皮肤中浸润，进而导致无菌性脓疱、红斑和鳞屑等GPP特征性表现的出现[4]。作为GPP发病机制的核心节点，IL-36信号通路成为了创新疗法开发的重要方向。
佩索利单抗是一种新型人源化选择性抗体，通过阻断IL-36受体的激活，在GPP治疗中发挥显著疗效。其关键性Ⅱ期研究（Effisayil-1）结果显示，54.3%的GPP患者经佩索利单抗治疗1周即可实现皮肤无可见脓疱（GPPGA脓疱单项评分为0），显著高于安慰剂（5.6%，P<0.001），并且在长达12周内维持该疗效[5-6]。此外，Effisayil-1研究的预设亚组分析还表明，佩索利单抗的有效性在不同临床特征的患者人群中具有一致性[7]，为推动其在全球范围内的应用奠定坚实的基础。
中国是佩索利单抗全球Ⅱ期临床试验的关键站点，全国多个中心参与该研究，使得其在中国的研发速度与全球同步。研究成功地证实了佩索利单抗在中国GPP患者人群中使用的有效性和安全性，加速佩索利单抗在中国的获批步伐。
与世界接轨，让新药、好药尽快触达中国GPP患者
佩索利单抗的显著疗效获得了世界范围内的广泛关注。2022年9月，勃林格殷格翰公司宣布，佩索利单抗在美国获批用于治疗成人GPP发作，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个GPP疗法。而紧随其后，在短短3个多月的时间内，佩索利单抗又获得了中国GPP治疗的“通行证”——这与美国获批的时间几乎实现了“零时差”，意味着全球罕见病创新药物在中国的可及性进一步提高！
让中国患者及时用上与国际接轨的创新药物，是国家有关部门、医药企业以及临床医务工作者一直努力的方向。佩索利单抗之所以能够在中国快速获批，凭借的不仅是其优异的临床表现，同样也得益于政策东风——国内临床对GPP特异性疗法的急迫需求、国家相关部门对罕见病治疗的重视以及对此类创新药的高度认可，共同推进了其审批步伐。
除了中美两国，佩索利单抗还在日本获批了GPP急性治疗的适应症；欧洲药品管理局亦在2022年12月批准其用于成人GPP发作治疗。在韩国、澳大利亚，佩索利单抗获得孤儿药认定……佩索利单抗在全球范围内受到广泛重视和认可，目前，它正在全球多个国家和地区接受监管机构的评审，相信在不久的将来，会有更多的GPP患者获益于此。
与此同时，研究者们也正在积极获取有关佩索利单抗更多的临床应用信息，如佩索利单抗预防急性期GPP的研究（NCT04399837）以及5年开放标签安全性研究（NCT03886246）目前正在进行中，我们期待后续研究能进一步推动佩索利单抗在临床中的积极应用，使之更好地服务于GPP患者。
GPP人工智能辅助识别工具正式上线，助力诊疗模式的革新
俗话说，好事成双。在创新药品落地中国的同时，我们还迎来了GPP诊疗管理的新模式——GPP人工智能辅助识别工具，这款基于手机端的微信小程序将为GPP的临床诊疗带来巨大革新，帮助中国GPP患者和临床医生实现疾病诊疗和管理上的未尽需求。
2022年6月25日，中国首个GPP人工智能辅助识别工具正式发布，该工具的开发由中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会发起、行业各界共同参与。基于患者皮肤影像大数据，结合人工智能图像识别技术、联通全国多家具有GPP诊疗能力的医院，GPP人工智能辅助识别工具将帮助患者初步评估疾病风险，并获取就诊推荐信息，让患者积极参与到自身疾病管理中来；同时，该工具也能帮助医生做出准确和快速的临床诊断，从而提升诊断效率和质量。
创新药可及性的提高以及诊疗管理模式的革新将共同助力GPP医疗健康生态系统的建设，加强临床中GPP全病程科学管理，为其他罕见病规范化和标准化临床诊疗体系的建立提供有价值的参考。
结语 佩索利单抗在中国的获批给我们带来极大的信心，也向我们释放了关于加速引进突破性创新药的重要信号。GPP人工智能辅助识别工具的问世为疾病的临床诊疗带来科学智能的变革。我们有充分的理由相信，GPP患者的未来一定充满希望！
参考文献：
[1]Prinz JC, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022, doi: 10.1111/jdv.18720.
[2]《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》编写委员会专家组. 脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2022, 55(3):9.
[3]Krueger J, et al. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):51-64.
[4]Marrakchi S, et al. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):13-19.
[5]Hervé Bachelez, et al. N Engl J Med. 2022, 385(26):2431-2440.
[6]Boni Elewski, et al. Sustained treatment effect of spesolimab over 12 weeks for generalized pustular psoriasis flares; results from the Effisayil -1 study. 2022 AAD.
[7]Burden AD, et al. Efficacy of spesolimab for the treatment of GPP flares across prespecified patient subgroups in the Effisayil -1 study. 2022 AAD.
