遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的常染色体显性遗传病，以反复发作的局部皮下和黏膜下水肿为特征，发作时会导致疼痛、身体功能障碍，甚至危及生命。

尽早的识别诊断与治疗干预对于HAE患者的生存至关重要，本次“罕动新声-2022罕见病年度盘点”，医学界罕见病频道有幸邀请到浙江大学医学院附属第二医院过敏科的汪慧英教授，为我们带来“HAE的诊治进展”的主题分享，新年新知识，一起来学习吧！

HAE是由基因突变引起C1-酯酶抑制物（C1-INH）缺乏的罕见病，患者的C1-INH减少或功能异常，影响激肽释放酶-激肽系统（KKS），导致缓激肽水平升高，而缓激肽是引发疼痛、水肿症状的关键介质（图1）。HAE的全球患病率估计为5万分之一，但由于其很容易被延迟诊断或误诊，实际的患病率可能更高。

HAE的症状主要是皮肤和黏膜的水肿表现，常见的发作部位有面部、生殖道、四肢、腹部和咽喉，患者在喉部发作时很可能会导致窒息死亡。据统计，中国的HAE患者中至少发生过一次喉部水肿的比例高达59%，且喉部水肿的中位发作频率为每2年发作1次，因喉部水肿窒息的患者死亡率最高可达40%。

HAE患者发作的症状通常在最初24小时内恶化，并在随后的48-72小时内消退；发作可能持续至5天，并可能在缓解之前扩散到另一部位（图2）。其症状可以在任何年龄段出现，但通常在儿童时期发病，在青春期恶化并持续一生。早发可能预示着更严重的病情，而我国HAE患者的发病年龄较全球患者（5-11岁）晚，平均发病年龄为21.25岁。

HAE还具有发作难预测的特点，可在任意时间、地点发作，且许多发作没有明确诱因、引起发作的不总是相同诱因。HA患者发作的频率、严重程度、部位在患者之间和个体中都有很大差异。

据统计，64%的患者每月急性发作超过1次。这种不可预测性造成疾病在发作间期给患者带来严重的心理负担，严重干扰患者的生活方式和职业发展。研究发现，中国HAE患者的生活质量评分显著低于一般人群。与正常人相比，HAE患者的抑郁症状明显增加，约40%的HAE患者存在不同程度的抑郁；49.9%的HAE患者存在不同程度的焦虑症状。

HAE在临床上有3种分型，其中I型约占85%，患者的血浆C1-INH蛋白水平降低；II型约占15%，患者的血浆C1-INH蛋白水平正常但功能异常；III型极为罕见，患者的C1-INH正常，但由因子XII（FXII）、血管生成素1（ANGPT1）、纤溶酶原（PLG）或原因不明的基因突变引起HAE（即HAE-FXII、HAE-ANGPT1、HAE-原因不明）。

HAE是常染色体显性遗传疾病，子代约有50%的概率会从受影响的父母处遗传疾病，但仍有20%-25%的HAE患者是无家族史的新型突变。一旦确诊为HAE，患者的祖父母、父母、兄弟姐妹、子女、孙辈等家庭成员都应进行HAE筛查。

由于HAE较为罕见且症状与其他疾病重叠，所以经常被忽视或误诊，如HAE患者腹部发作时常见的腹部剧烈疼痛同时也是一般人群的常见症状，患者常被误诊为急腹症而导致不必要的腹部手术或治疗。

据统计，75%的HAE患者曾有一次或多次误诊，HAE从发病到明确诊断的平均延迟时间长达13年！据报道，延迟诊断会增加HAE患者因喉部水肿发作而死亡的风险（29% vs 3%），还使患者的平均寿命缩短31年（72岁vs 40.8岁）。因此鉴别诊断对于HAE相当重要。

HAE可通过发作时间和发作的持续时间与肥大细胞、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）介导的血管性水肿区分：缓激肽介导的血管性水肿通常发展较慢，持续时间≤5天；而肥大细胞介导的血管性水肿常伴有荨麻疹（荨麻疹患者同时伴有风团）和肿胀，通常在24-37小时内消退；ACEi诱导的血管性水肿通常在停用ACEi后48小时内消退（图3）。

汪教授指出，实际上如果医生认识HAE这一罕见病，要确诊HAE就并不困难，关键是抗原性C1-INH（AgC1-INH）、功能性C1-INH（fC1-INH）、C4和C1q水平的检测，这些指标水平的差异能简单、快速地将各分型的HAE与获得性血管性水肿（AAE）区分开（图4）。

“HAE的最终治疗目标是零发作。”汪教授说道。零发作即HAE患者的疾病得到完全控制，不再发作。

目前，HAE的治疗靶点主要有以下3个：补充C1-INH（新鲜冷冻血浆、抗纤溶药物、雄激素、C1-INH浓缩剂）、抑制活化的血浆激肽释放酶（激肽释放酶抑制剂）、阻止激肽酶与其受体结合（缓激肽B2受体拮抗剂）。

国内现有2款HAE治疗的有效药物获批：醋酸艾替班特注射液，为缓激肽B2受体的特异性和选择性竞争性拮抗剂，可快速缓解HAE急性发作症状；拉那利尤单抗，每2周一次皮下注射，可预防HAE发作。

而面对不同类型的HAE发作也有不同的治疗方法。长期预防发作治疗旨在将发作频率和严重程度降至最低，使患者尽量过上正常生活，推荐HAE患者在每次就诊时评估是否需要长期预防治疗，如需则个体化用药。

短期预防发作治疗旨在预防患者暴露于已知刺激时的发作，如在可能会引起水肿发作的手术前采取短期预防措施。而急性发作则按需治疗、尽早治疗，目标是缩短HAE患者的发作时间和严重程度，降低发作相关的并发症和死亡风险，患者应始终携带能治疗2次发作的按需治疗药物。

从HAE的诊治现状来看，尽管HAE的诊断很容易延迟，但如果能让更多人认识到HAE，其诊断速度是可以大大提升的；在治疗方面也有可供患者使用的有效药物，帮助HAE患者提高生活质量，相信HAE未来的道路将会越走越好。

最后，汪教授总结道：“在罕见病的诊治中，患者和医生都是孤独的，但通过不断地建设和推广，能够在患者、医者与大众之间建起一座桥梁，让罕见病得到更多的理解和支持。“

本文整理：医学界报道组