据世界卫生组织数据显示，全球约有7‰的人患癫痫，中国约有1000多万癫痫患者。2岁以下儿童发病率约为70/10万，其中遗传性癫痫约占30%。
加州旧金山湾区居民Jainu和Shruti Jogani的女儿Reyna，在出生后的第三周表现出类似癫痫发作的症状，并且症状发作的很快，以至于无法用视频记录下来。于是，夫妇两人带着女儿前往医院进行了常规血液检查、核磁共振扫描和心电图，但显示结果一切正常，只有进行癫痫基因panel检测时发现了异常。此外，女儿的视力下降等症状持续存在，夫妇两人也做了最坏的打算。当基因测序结果出来时，显示出女儿患有CDKL5缺乏症。这一刻，夫妇两人明白，等待他们的将是一段充满挑战的旅程。
Reyna, Jainu,和 Shruti Jogani | 照片来源：Jaime Borschuk
后来，在一次为受罕见病受影响的家庭举办的聚会上，Jainu结识了Rarebase的联合创始人 Onno Faber和Omid Karkouti。Rarebase是一家致力于为罕见遗传病患者探索治疗机会的精准医疗公司。这次引荐促使了Rarebase与非营利组织Hope4Harper的合作，该组织支持对CDKL5缺乏症患儿开展的研究。
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CDKL5缺乏症是一种严重而罕见的遗传性癫痫，其特征癫痫发作始于婴儿期，通常在出生后的3个月内，最早可在1周出现。癫痫发作的类型随着年龄而变化，最常见的类型为全身性强直阵挛发作、意识丧失、肌肉僵硬。大多数患儿每天都会出现癫痫发作，但也有无癫痫发作的时期。CDKL5缺乏症的癫痫发作通常不会经因治疗好转。[1]
除癫痫发作外，CDKL5缺乏症患儿发育也会受损。大多数人有严重的智力障碍和很少或不能说话。每4万~6万新生儿中就有1人发病，且被确诊的患儿中90%的是女孩。
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CDKL5缺乏症是Rarebase研究组合中的罕见遗传病之一。Rarebase也位于旧金山湾区，旨在为医疗服务不足的罕见病社区开发一种更具可扩展性的药物发现方法。该实验室目前由罕见病临床阶段药物研发方面具备专业知识的Chris Moxham博士领导，共聘请了7名研究员和2名工程师。 生物医学研究领域经历的大数据革命让Rarebase能够以一种新颖的方式来填补罕见病药物发现方面的空缺：通过Rarebase命名的“Function”单个研究平台内研究数千种罕见遗传病。团队可以利用这些数据为个别疾病发现精准医疗机会，并评估整个罕见遗传病领域。该平台可以确定直击罕见遗传病的生物学根源的候选药物。 通过直击根源，该公司的目标是“重新平衡失调的基因表达”，同时解决每种疾病的各种症状，并最终加速在整个遗传罕见疾病领域的新药发现。 “我们正在利用Function研究平台，在大约2700种经FDA批准的药物的疗效与每种疾病的潜在生物学根源之间寻找匹配关系。”Faber介绍道。
从左至右分别是Omid Karkouti,Jogani家庭,Sabine Topka博士。图片来源:illumina
为了开展能够为Function提供信息的药物筛选，研究人员使用illumina的 NovaSeq™ 6000和NextSeq™ 2000进行基因表达分析。新一代RNA测序让Rarebase团队能够从系统层面了解包括CDKL5缺乏症在内的各种罕见遗传病的潜在生物学根源。他们希望这种测序的详细程度将全面完善药物预测。Faber补充道:“我们正在对更多细胞类型进行筛选，针对我们的现有数据集开发推断方法，以此来扩展我们的数据集，努力覆盖更多治疗领域。”
当问起关于那对夫妇的女儿Reyna情况时，Faber表示:“到目前为止，我们已经确定了几种有希望可以改变CDKL5基因的表达的候选药物。我们还需要对这些候选药物进行更多评估。因此，接下来我们会在包含CDKL5基因变异的细胞模型中对这些化合物进行试验。”
Rarebase让患者和家属参与到研究的每个阶段。他们与Reyna家有着类似遭遇那些的家庭合作，这样患者群体就能尽早为其亲人找到治疗机会。到目前为止，Rarebase团队已经完成了近4000种化合物的初步筛选，其中半数以上已经获得了FDA批准。并且，该团队目前正在为合作的27个患者群体确定了“老药新用”的初步候选药物。
现在，女儿Reyna已经4岁了。当了解到女儿体内的CDKL5突变有助于Rarebase更好地接近精准医疗和可选方案，Jainu道:“我们对Reyna抱有很大的期望。很多人认为我们疯了，但我们真的希望她能独立生活，能够上学，上大学，组建家庭，过她想要的生活。这肯定会是一个巨大的挑战，但随着医学的进步，我们认为这并非无法实现的。”
Jainu和Shruti创立了非政府组织CDKL5 South Asia，致力于提高该地区大众对CDKL5缺乏症的认识，因为该地区CDKL5缺乏症发生的几率是美国的三倍，但基因检测却难以获得。该组织目前正在帮助医院区分该疾病和Rett综合征，后者是一种具有类似特征的疾病。同时也在倡导制药公司对潜在的治疗药物进行试验，以及努力消除由此类导致患者身体衰弱的罕见病带来的耻辱感，尽可能改善儿童的生活质量。
此外，Jainu还是CDKL5联盟的主席，该联盟由35个国家/地区的团体组成，致力于为患有这种疾病的儿童提供公平的治疗选择。
自成立两年以来，Rarebase取得了重大进展，Faber表示：“通过大规模应用前沿的药物搜寻技术，我们正在改变发现与开发罕见遗传疾病潜在治疗候选药物的方式，我们十分看好未来的发展前景。”
资讯来源：
1. Illumina. Rarebase Is on the Hunt for Therapeutic Opportunities. Oct 31, 2022. From https://www.illumina.com/company/news-center/feature-articles/rarebase-is-on-the-hunt-for-therapeutic-opportunities.html
部分引用：
[1]MedlinePlus. CDKL5 deficiency disorder
