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首个杜氏肌营养不良(DMD)基因疗法!SRP-9001在美国进入优先审查,有望2023年批准上市!
发布时间:2022/12/02

Sarepta Therapeutics是罕见疾病精密基因医学的领导者。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理基因疗法SRP-9001(delandistrogene moxeparvovec,AAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin)的生物制品许可申请(BLA)。该BLA寻求加速批准SPR-9001:用于治疗非卧床的(ambulant)杜氏肌营养不良症(DMD)患者。SRP-901已获得FDA优先审查,该机构做出审批决定的目标日期为2023年5月29日。

 

如果获得批准,SRP-9001将成为第一款治疗DMD的基因疗法。SPR-9001旨在将编码微营养不良蛋白(micro-dystrophin)的基因传递到肌肉组织,以靶向性地产生肌营养不良蛋白的功能成分——微营养不良蛋白。此前,FDA已授予了SRP-9001罕见儿科疾病资格(RPDD)、快速通道资格(FTD)。SRP-9001先前在美国、欧盟、日本还被授予了孤儿药资格(ODD)。

 

SRP-9001由Sarepta与罗氏合作开发。2019年12月,罗氏与Sarepta签署了一项28.5亿美元(7.5亿美元现金、4亿美元股权投资、17亿潜在里程碑付款)的许可协议,获得了SRP-9001在美国以外地区的独家权利。Sarepta负责SRP-9001的全球开发和制造,并计划在获得FDA批准后在美国将SRP-9001商业化,该公司对最初由美国全国儿童医院Abigail-Wexner研究所开发的微营养不良基因治疗项目拥有独家权利。

 

SPR-9001 BLA基于SRP-9001肌营养不良蛋白(一种肌营养不良的内部缩短和功能性版本)的表达,作为一个替代终点以合理地预测临床疗效。此外,BLA还基于临床前、生物标记物和临床功能的阳性结果。在临床试验中,SRP-9001在多个时间点(包括治疗后1年、2年和4年),均显示出积极的结果,并具有一致的安全性。

 

SRP-9001 BLA还纳入了来自研究SRP-9001-101、SRP-9001-102、SRP-9001-103(也称为ENDEAVOR)的疗效和安全性数据,以及这三项临床研究的综合分析,将功能结果与倾向评分匹配的外部对照(EC)进行比较SRP-9001蛋白表达的定量通过western blot测定,并由免疫荧光支持,生物标记物和临床功能益处进一步支持疗效,如北极星动态评估(NSAA)和二次定时试验所测。

 

Sarepta已提议将正在进行的研究EMBARK(研究SRP-9001-301)作为支持加速批准的上市后验证研究。EMBARK是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照临床试验,主要终点是评估与安慰剂相比,从基线检查到第52周,NSAA总分的变化。EMBARK研究已完成患者入组,预计2023年底将获得结果。

杜氏肌营养不良(DMD)是一种罕见的致命性神经肌肉遗传病,全世界每3500-5000名男性中就有一人发生。DMD是由编码肌营养不良蛋白的基因中的改变或突变引起的。DMD的症状通常出现在婴幼儿身上。受影响的儿童可能会经历发育迟缓,如行走、爬楼梯或从坐姿站立困难。随着病情的发展,下肢肌肉无力蔓延到手臂、颈部等部位。大多数患者在十几岁的时候就需要全时(full-time)使用轮椅,然后逐渐丧失独立进行日常生活活动的能力,例如使用洗手间、洗澡和喂食。最终,由于呼吸肌功能不全而增加的呼吸困难需要通气支持,心功能不全会导致心力衰竭。该病是普遍致命的,患者通常在20多岁时就死于这种疾病。

 

截至目前,Sarepta已有3款药物获得美国FDA批准,用于治疗特定的DMD患者:(1)2021年,Amondys 45(casimersen)获得批准,用于治疗经检测证实适合使用跳过第45号外显子(exon 45 skipping)治疗的DMD患者,这类患者约占DMD患者总数的8%。(2)2019年,Vyondys 53(golodirsen)获得批准,用于治疗经检测证实适合使用跳过第53号外显子(exon 53 skipping)治疗的DMD患者,这类患者约占DMD患者总数的8%。(3)2016年,Exondys 51(eteplirsen)获得批准,用于治疗经检测证实适合使用跳过第51号外显子(exon 51 skipping)治疗的DMD患者,这类患者约占DMD患者总数的12%。

 

Amondys 45/Vyondys 53/Exondys 51均为反义寡核苷酸药物,利用Sarepta专有的磷酸二酰胺吗啉代寡聚体(PMO)化学和外显子跳过(exon-skipping)技术,分别跳过DMD基因的第45号/53号/51号外显子。3款药物被设计用于结合肌营养不良蛋白pre mRNA的第45号/53号/51号外显子,从而在携带基因突变适合跳过第45号/53号/51号外显子的DMD患者的mRNA处理过程中排除或“跳过”该外显子。外显子跳过是为了允许产生一个内部截短的肌营养不良蛋白。

 

与上述3款外显子跳过疗法仅针对特定基因突变的DMD患者不同,SRP-9001是一种针对全部DMD患者的潜在治愈性疗法。其优势在于,无论DMD患者的基因突变存在于抗肌萎缩蛋白(Dystrophin)基因的何处,SRP-9001都有潜力带来治疗效果。

 

原文出处:Sarepta Therapeutics Announces That U.S. FDA has Accepted Filing and Granted Priority Review for the Biologics License Application for SRP-9001, Sarepta’s Gene Therapy for Treatment of Ambulant Individuals with Duchenne Muscular Dystrophy