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段涛教授：生殖技术的发展如何让患者生一个健康的宝宝？

发布时间：2022/11/28

段涛

上海春田医管创始人

同济大学附属上海市第一妇婴保健院原院长

瑞鸥公益基金会联合创始人

段涛教授是一名产科专家、医院院长，同时也是一位在全平台拥有400万+粉丝的“网红”。段涛教授对于我国罕见病诊断和治疗困境有着深刻的思考，在真实世界中，这些罕见病的患者他们想生育一个健康宝宝的挑战还是相当大的，在实际过程中会遇到各种各样的问题，段涛教授在第十一届中国罕见病高峰论坛上就《罕见病的生殖服务技术进展》话题进行了分享。以下是他的演讲内容。

一、罕见病相关生殖技术的发展与临床应用

首先了解一下罕见病生殖的相关技术，从技术来讲，罕见病预防的措施、诊断的措施、处理的措施，过去几年在技术上已经有了很好的储备和进展，包括携带者筛查。

目前来讲，在特定国家和区域当中发生率比较高的罕见遗传病通常是隐性遗传病，例如地中海贫血症。还有一种情况，如果夫妻双方携带同一个隐性遗传的罕见遗传病病基因，而且当他们生育的时候将两个有缺陷的基因放在一起，就可能会出现一个有遗传性疾病的宝宝。这些情况可以进行携带者筛查。

另外，还有罕见病的产检诊断，也就是假如你自己是有罕见遗传病，或者有过罕见遗传病的孩子的病史，这种情况下，我们就会有必要做产前诊断。产前诊断采用的是什么？全外显子组测序和全基因组测序，在这种高风险人群当中，我们要去做羊水穿刺，获得胎儿的组织之后去做全外显子组测序。这些高风险的人群除了包括我说的有遗传病史，有针对性的诊断之外，更多的用在什么？用在还没有罕见遗传病的家族史，但是他的宝宝存在结构缺陷的情况下。因为大家知道，有结构缺陷，特别是超过一个以上系统有结构缺陷的话，宝宝受染色体影响的风险是明显增加。在以往的研究当中，我们更多的关注于是不是有染色体数目改变，染色体大片段的缺失等等。

我们发现除了相关的染色体数目的异常，或者大的结构异常之外，如果你对这些结构异常的宝宝做全基因组测序或外显子测序的话，会发现更多的单基因遗传疾病。

第三种方法就是我们现在所说的三代试管婴儿，包括三个方面，第一个是PGT-M，也就是单基因病检测。第二是PGT-SR，对染色体的重排改变检测。第三个是PGT-A，这就是三代试管婴儿常用的技术。我们可以通过现在的筛查，通过全外显子测序，通过三代试管婴儿技术可以对很多的基因遗传病进行跟生殖相关的产前筛查、产前诊断。

罕见病生殖相关技术在不同的科室都可以得到应用。最常应用的科室是辅助生殖科，PGT已经得到了很好的发展，也积累了很多的数据，也取得挺好的成绩，未来会有更多的进展。另外一个会用到罕见病生殖技术的相关学科是生殖免疫科，携带筛查可以被作为有效的手段帮助我们筛查，看哪些是真的有罕见病基因携带者。第三个是产前诊断学科，相对来讲患者病例比较集中的地方，除了我们对孕妇孕早期做唐氏筛查、B超检查之外，我们还会在这个人群当中发现一些高危的人群，高危人群的胎儿有结构系统的异常，染色体数目检测有时发现异常。这些宝宝当中，还不少人是有单基因遗传疾病，只用常规的染色体异常的检测方法是无法得到非常好的诊断。第四个科室是新生儿科，我们最后一道防线是三级预防当中新生儿的疾病筛查。在过去的这么多年间，新生儿的筛查取得了长足的进步，但是所覆盖的种类相对比较完全，随着我们技术的进步，相信未来会有更多在新生儿期筛查遗传病的项目，利用技术进步可以解决费用的问题，解决诊断、筛查准确度的问题。

二、出生缺陷三级预防框架下的罕见病生殖解决方案之上海一妇婴经验

再来回顾下出生缺陷三级预防框架下罕见病生殖解决方案应该怎么做。一级预防，可以通过携带者筛查，从父母的角度，从植入胚胎前的角度，把真正可能发生罕见病因素更加早的筛查出来，在怀孕之前发现；二级预防就是产前诊断；三级预防是新生儿筛查。出生缺陷的三级预防，其实罕见遗传病的解决方案要跟这个做匹配的。但是要想完整把三级预防形成一个闭环的话，还有很大的挑战，我们需要建立以患者为中心的统一解决方案，就得有统一的分子诊断平台，有统一的标准，有统一的规范流程，而现实中与之相反。在很多医院里面罕见病的患者或者高风险的患者分布在哪里？可能是去生殖免疫科，如果他直接去了产科，就是产前诊断，而且在不同的医院当中，可能会出现不止一个分子的诊断平台，大家的标准都不一样。虽然我们理论上应该有个统一的解决方案，这个解决方案应该是以患者为中心的统一解决方案，但是在实际过程当中，我们还会遇到各种各样的问题。

上海一妇婴设有产前诊断中心及胎儿医学部，这是整个三级出生缺陷预防的整体框架。先给大家看一个大的方向，我们有孕前的筛查项目，包括TORCH筛查，我们有携带者筛查，有基因的检测，可以对这些死胎、流产物、胎盘组织等等做基因变异检测，这是孕前的筛查项目，也就是说一级预防。

二级预防就是产前筛查，我们有中孕期唐氏筛查（三联）、中孕期唐筛（四联）、神经管缺陷筛查、无创DNA筛查，这些都是二级预防当中的产前筛查。二级预防的产前诊断项目有传统经典的细胞遗传学检测，包括外周血、绒毛、羊水、脐血做分析，还有早期的分子诊断技术，包括FISH。还可以做什么？还可以做分子的遗传检测，这个包括PCR，包括诊断21、13、18、X、Y非整倍体异常，还可以做基因芯片技术、一代测序技术等等。还有这些年大家做的比较多的全外显子测序和全基因组测序等等，这是我们整个出生缺陷防控体系，在三级预防体系过程当中，多学科的会诊一站式的服务。三级预防所覆盖的内容，不仅可以做出生缺陷，还可以做胎儿非遗传性疾病的诊断和治疗。

比较早期的时候，我们做基因芯片进行产前诊断。这是过去几年当中我们做的基因芯片的检测，做了一万三千多例，发现致病性拷贝数变异的胎儿1125例，占所有检测病例的8.5%。如果只是做染色体核型分析，这些罕见病是会被漏掉的。如果用到这个基因芯片，我们就可以额外检出8.5%，所以在二代测序出现之前的基因芯片检测手段是可以额外检出更多的遗传疾病。

讲到一代测序，如果我们对这些单基因疾病进行确认的话不需要二代测序，一代测序就够了。目前对200多种，接近300种单基因疾病，都可以一代测序进行确诊，比较明确的单基因疾病要确认的话，我们是一代测序会去做。我们目前完成家系检测3245例，我们的日常工作当中有非常多一代测序来进行单基因遗传病的确认，这是过去三年当中我们用的一代测序对单基因遗传病进行确认及其检测的方法，这些基本上是100%检测成功。

再看一下过去两三年当中全外显子组在产前检测的应用，过去几年当中，我们共完成329例的检测，检出率是25%，也就是说在这些结构缺陷的宝宝当中，如果我们只是检测染色体的数目异常，这些罕见遗传病是会被漏掉。我们可以看一下在不同的器官和系统结构异常的宝宝当中，诊断率是不一样的。在存在骨骼、心脏和肾脏结构异常的宝宝当中，检测的诊断率更高，范围在30%-40%左右。骨骼异常胎儿的诊断率最高，40%；心脏异常检出率32%，肾脏异常检出率为29%，还是很高的比例。也就是说用传统的方法会漏掉这些，但是用全外显子测序可以检出这么多的问题，这是非常有价值，有意义的做法。

罕见病生殖服务的发展趋势，一个方向是More and more，Less and less。发展的趋势就是说罕见病筛查诊断的技术越来越好，诊断的疾病种类越来越多，覆盖的范围也越来越多，但是费用会越来越低，我们的侵害性、侵入性越来越低，这是未来罕见遗传病服务的发展一个大的趋势。

三、罕见病生殖技术开展中的问题与挑战

罕见病生殖相关技术实际开展过程中的问题与挑战是实际存在的现象。我们拥有太多的技术平台，现在有很多的公司跟医院合作，用的做法，诊断的标准，测序深度都不一样，有时候样本在不同的公司不同的平台检测，结果是不一样的。有太多的临床部门，太多的专业，有太多不同的说法与做法。你即使是做了PGT，这些宝宝到了产科还要做产前诊断。也就是说你做了产前的检测，这个宝宝还是要做产前诊断，还是要在产前诊断的中心，来胎儿医学部重新再做一遍。如果辅助生殖用的技术平台标准跟产前诊断用的技术标准不一样，那怎么去统一呢？你怎么给病人一个合理、科学、正确的一致的说法呢？这是当今的挑战。真的不像大家想地那么简单。

还有大家要明白一一个罕见遗传病生殖诊断的疗程非常复杂。首先你要做什么？你要去申请样本检测，不同的实验室，不同的技术平台，做法不一样，标准不一样。测出来的东西要做生物信息学的处理、分析和总结，你要出一个报告，这个报告出来之后还要进行遗传评估，跟相关实验室的同事合作，出一个遗传学的报告，一定要临床遗传学一起出临床遗传学的报告，有了临床遗传学的报告还要有临床医生，比方讲生殖医生要跟临床遗传学的医生一起做临床的诊断。因为临床诊断不单单基因型就行了，它还有表型，还有家族史，所以诊断跟遗传相关的疾病，要看什么？第一，家族史；第二，表型；第三基因型。所以从wet lab到dry lab,到临床遗传学家，再到临床医生，这是不同的部门，不同的专业，不同的医生，一起做才能得出统一的结论。所以一个有先证者，或者有结构缺陷的孩子，他可能先去的是儿科，他也可能先去的是内科，也可能先去外科，因为这些遗传病表型是不一样的。要解决病史、表型、基因型跨这么多的部门，这么多的专业，才能得出统一的结论和方法，这个挑战太大了。

在这个时候我们真的希望各个不同的部门，各个不同的专业，各个不同的科室，各个不同的技术平台一定要联合起来，要统一的以患者为中心的整体解决方案，一定是要统一的技术平台，统一的标准，统一的诊疗流程，这才是罕见遗传病生殖服务的整体解决方案。这个理想的方案跟我们现在面临的现实问题之间还有很大的距离，我把今天的现实状况跟大家做个分享。我也希望未来在我们整体解决方案演化过程之中，大家真的是站在患者角度，而不是以科室角度去考虑这些问题，希望我今天提的这些问题对大家有所启发，我希望我们未来能够做的越来越好。

本文内容不具备任何临床治疗建议或方向。如需治疗，请咨询专业医生！