近年来新兴治疗靶点单克隆抗体药物不断涌现，RCT研究结果显示出显著疗效，为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）提供了更高循证依据。补体途径参与NMOSD发病机制，针对补体途径不同组成部分的药物成为NMOSD领域的亮点。本篇由补体疗法的机制盘点到NMOSD药物进展，勾勒未来希望蓝海。
图1.补体激活路径与NMOSD靶向补体疗法
NMOSD发病关联的补体途径 补体系统在固有免疫监控中发挥着至关重要的作用，包括启动对病原体的防御反应以及清除有毒有害物质来维持宿主的动态平衡，补体激活不当导致NMOSD等多种神经系统自身免疫性疾病（图2）。在NMOSD患者中，水通道蛋白4（AQP4）抗体可与视神经、脊髓上AQP4表位结合，激活补体级联反应，引起原发性星形胶质细胞损伤和炎症反应，造成脱髓鞘和神经元损伤。 如图1所示，补体系统有两个功能部分，首先是酶级联反应为启动裂解步骤制造分子条件，其次是裂解之后的分子组装成C5b-9攻膜复合物（MAC）。其中酶级联反应包括经典路径、凝集素路径和替代路径，在这三个路径的作用下，激活C5转化酶，促成所组装的MAC打开靶细胞膜中的渗透孔，导致细胞死亡。所以抑制补体激活可减轻抗原抗体结合后的下游反应。这一病理机制在体外、动物试验层面均已得到系列验证；当然，最好的证据是来自C5补体抑制剂依库珠单抗的临床3期试验，94%的AQP4-NMOSD患者疾病复发显著减少。但对血清学阴性NMOSD发病，补体系统参与的证据仍很有限，依库珠单抗的临床3期试验并没有纳入这类患者。
图2.补体系统相关的疾病谱[2]
AQP4阳性NMOSD的补体靶向治疗
表1 NOSD的（潜在）补体疗法
抗补体治疗策略包括：防止启动补体初始激活步骤；抑制转化酶组装或促进转化酶分解。以补体激活级联反应中的分子为靶标的治疗药物可阻止补体介导的组织损伤，这些临床效益已在一系列神经系统疾病临床试验中得到验证。如上表所列，在研药物的靶点多样，并且针对多适应症在开展临床研究。当前美国FDA已批准用于NMOSD治疗的有依库珠单抗及其长效版雷夫利珠单抗（Ravulizumab），此外一些被批准用于MG、PNH免疫性疾病的补体抑制剂有望未来在NMOSD领域得到验证，还有不少处于临床阶段的补体抑制剂受到持续关注。
C5抑制剂 【依库珠单抗】由美国FDA批准的首个靶向C5的单克隆抗体。在其治疗NMOSD的临床2/3期试验中，纳入143例近期复发、EDSS≤7的AQP4阳性成年患者，排除了入组前3个月内接受利妥昔单抗、米托蒽醌治疗，或3周内接受IVIg治疗，或每日泼尼松用量≥20mg的患者；最终96例患者完成了三年以上的随访，仅3例患者复发。尽管疗效显著，相比对照组，感染风险较高，给予依库珠单抗治疗前，应预防性接种流行性脑膜炎疫苗。治疗安全性方面的数据，15-20%的患者出现轻微但频繁的不良反应，如头痛和恶心，停药之后疾病反弹的几率增加。 【雷夫利珠单抗】是第二代C5抑制剂，经抗体工程化设计，可在溶酶体（酸性）pH下释放抗原，促进免疫球蛋白循环，一次给药后疗效持续更长时间。其在NMOSD的适用性尚处于临床3期阶段，这是一项预期2年的安慰剂对照研究，纳入的患者和依库珠单抗上述3期研究相同。 【zilucoplan】是一种自我给药的大环肽类，以亚纳摩尔亲和力结合补体成分5（C5），并且在激活经典、替代或凝集素途径时，变构抑制其裂解为C5a和C5b。2019年8月，FDA授予Zilucoplan用于治疗gMG的孤儿药认定。
C1抑制剂 C1q 是构成补体 C1的重要成分。当 AQP4 与 AQP4‑IgG 结合形成抗原抗体复合物后，C1q 识别AQP4‑IgG 的补体结合点。由于C1q构型发生改变，可激活C1r和C1s，在钙离子存在下，形成具有酶活性的 C1s。因调控点在C5的更上游，意味着对机体的免疫抑制影响更大。C1q基因敲除的小鼠出现狼疮样综合征，但在人体的情况尚待验证。今年美国FDA批准用于冷凝集素病的sutimlimab即抑制的是补体系统的C1s，在24例受试者中达到治疗的主要终点和次要终点。 C3抑制剂
补体C3是血清中含量最高的补体成分，在 C3转化酶的作用下，裂解成C3a和C3b，在补体激活的经典途径和旁路途径中均发挥重要中继作用。2021年，康普他汀（Compstatin）家族的C3抑制剂pegcetacoplan（APL-2）获美国FDA批准治疗PNH，这是对C3靶向治疗的关键验证；通过特异性结合C3和C3b抑制补体激活途径，从而调节补体的过度激活。AMY-101是康普他汀的衍生物，早先在灵长类动物模型中验证安全，目前其治疗牙龈炎处于临床1/2期间阶段。
替代路径的抑制 ACH-447是一种靶向补体因子D的小分子抑制剂，治疗PNH的研究处于临床2期。LNP023是靶向补体因子B的小分子抑制剂，治疗PNH的研究处于临床1期。 小结
目前关于 NMOSD 的治疗主要包括急性期及缓解期的治疗，急性期主要采用静脉激素治疗及血浆置换等方法，缓解期除了使用小剂量激素及免疫抑制剂外，在研阶段的还包括 CD19单克隆抗体、补体靶向药物治疗、IL‑6R 靶向抗体等[3]。可以说关于补体靶向药物的发展，目前已经取得了阶段性的成果。补体系统参与介导神经系统自身免疫性疾病的发生发展已成为业内共识。由于补体本身也协助清除病原体，故长期以来补体靶向治疗是否引起机会感染等安全性问题一直是临床最大担忧（表2）。未来，除了推动补体靶向药物本身更新换代及扩大适应证，还需要进一步做好疾病的分层及数据处理，治疗期间加强对补体的全面监测。
表2. 补体治疗可能的安全风险[2]
