A型血友病是一种因凝血因子FVIII缺乏引起的与出血相关的先天性疾病。预防是目前对具有严重表型的血友病A患者的标准治疗；然而，使用需要频繁静脉内给药（>1次/w）的FVIII预防，由于出血控制不佳，另有产生抑制剂的可能，预防治疗负担高且复杂，在亚太地区的发展中国家情况尤为突出。Emicizumab是一种治疗血友病A的人源化双特异性单克隆抗体，可连接活化因子IX(FIXa)和因子X（FX），替换缺少激活的FVIII和恢复止血的功能。其较长的半衰期允许更长的治疗间期，再加上皮下给药途径和高生物利用度，对患者的负担较轻，并提高了对预防性治疗的依从性。本文报告了亚太地区预防性应用emicizumab治疗血友病A（HAVEN5研究）的中期数据[1]。

HAVEN5研究的纳入标准包括：年龄≥12岁的严重血友病A（内在FVIII水平<1%）或存在FVIII抑制剂的血友病A患者（非抑制剂患者≤55位）；在进入研究前24周内有≥5次出血记录并间断接受过治疗（FVIII或旁路途径药物BPA）；成功完成免疫耐受诱导(ITI)治疗且没有FVIII抑制剂(<0.6BU/mL)的受试者必须在筛查前≥5年完成，并且自ITI以来没有永久性/暂时性抑制剂复发的证据(>0.6BU/ml)。排除标准：除血友病A以外的遗传性或获得性出血性疾病、血栓性微血管病(TMA)高风险和/或有血栓事件(TE)迹象或先前/当前治疗TE的患者被排除在外。

从2018年4月26日到2019年1月4日，共有76名A型血友病患者接受了资格筛查，其中70人参加了这项正在进行的研究。参与者分别以2:2:1的比例随机分配到A(n=29)、B(n=27)和C(n=14)组。在完成24周的研究后，C组的13名参与者转而接受3mg/kg，1次/周连续4周的负荷剂量后每4周接受6mg/kg的emicizumab；由于在接受3mg/kg负荷剂量时发生头痛，一名受试者每周接受1.5mg/kg的emicizumab。研究者认为该1级（非严重）AE与治疗相关。在出血控制不佳后，将一名参与者（B组）的治疗剂量在第25周上调至3mg/kg，1次/周。截至临床报告分析的截止日期（2019年6月21日），所有受试者（n=70）已完成至少24周的研究，且均继续使用emicizumab。ITT和安全评估包括所有随机参与者。由于管理原因，未分析六名参与者的PK和ADA样本。ITT中的大多数参与者（所有治疗组中≥85.7%）完成了所有预定的BMQ、Haem-A-QoL（>18岁使用的生活质量问卷）和EQ-5D-5L评估。然而，只有63.6%（11名12-17岁参与者中的7名）完成了所有的Haemo-QoL-SF（适用于12-17岁的生活质量问卷）评估；因此，未提供这些数据。

所有参与者均为男性，中位（范围）年龄为29.0（12-66）岁，大多数为中国人（85.7%）。大多数受试者在基线时患有严重的血友病A(95.7%)和靶关节(74.3%)。进入研究前24周的中位（范围）出血次数为14.5(5-39)。在基线时，共有16名(22.9%)受试者存在FVIII抑制剂，54名(77.1%)没有抑制剂；此外，3名FVIII抑制剂的参与者之前接受过ITI治疗（B组，n=2；C组，n=1）。A组的中位（IQR）有效期为43.7（36.14-48.43）周，B组为46.1（36.71-49.29）周，C组为24.0（24.00-24.29)周。两种emicizumab方案均达到了主要疗效终点；在emicizumab预防后，A组治疗出血的ABR(95%CI)为1.0(0.53-1.85)，B组为1.0(0.50-1.84)，而C组为27.0(13.29-54.91)。因此，与不采取预防措施相比，emicizumab治疗出血的ABR降低了96%，具有统计学意义和临床意义（P<0.0001；图2A）。且在治疗的前24周内分别为65.5%（A组）和55.6%（B组）参与者的治疗出血为零，而未接受emicizumab的参与者为7.1%（图2B）。与未采取预防措施相比，两种emicizumab方案均达到了其他与出血相关的终点；观察到ABR有≥95%的统计学显著降低（P<0.0001）。在A组和B组中，经治疗的自发性出血、关节出血和目标关节出血的ABR值均为零。使用emicizumab后Haem-A-QoL身体健康评分和总评分从基线下降，表明HRQoL有所改善（均值(95%CI)：A组，-20.20[-12.02～-28.38]；B组，-22.14[-14.82～-29.47]；C组，-5.63[-6.08～-17.33]；总分：A组，-10.14[-3.46～-16.81]；B组，-17.61[-10.96～-24.25]；C组，-2.50[-3.74～-8.75]）。

总共有44名受试者在治疗后报告了185例AE（A组，n=109；B组，n=76），C组中的2名参与者在未进行预防时报告了3例AE。大多数(78.6%)接受emicizumab治疗的参与者报告了至少1次AE，而未采取预防措施的参与者为14.3%；大多数AE为1级或2级。上呼吸道感染是最常报告的AE（A组，n=9[31.0%]；B组，n=5[18.5%]；C组，n=2[14.3%]）。A、B和C组的参与者分别报告了13.8%、18.5%和0%的局部ISR。3名参与者（A组，n=2[6.9%]；B组，n=1[3.7%]）共报告了4次SAE，但均报告与研究治疗无关：一名出现胰腺炎和腹腔内出血，以及关节痛和支气管扩张感染性加重。报告了两个潜在的AESI，随后被排除在外。研究期间未报告死亡、TE、TMA或生命体征较基线的临床显著变化；大多数参与者的血液学参数是稳定的。在64名可评估受试者中有8(12.5%)位出现ADAs（A组，n=4/25[16.0%]；B组，n=4/25[16.0%]；C组[在emicizumab治疗后]，0/14[0.0%]），其中仅一名受试者ADA具有中和潜力（即与emicizumab血浆浓度降低相关）。该参与者在第4周首次检测出ADAs阳性，从第14周开始观察到emicizumab浓度下降；然而，从第34周开始，暴露量明显恢复。对于其他7名参与者，没有观察到对PK的影响或对出血的临床相关影响。每周一次和每4周一次的emicizumab给药方案实现了持续有效的血浆谷浓度；平均谷血浆浓度随着负荷剂量增加至39.8μg/mL（每周一次）和43.5μg/mL（每4周）直到第5周，然后维持在38μg/mL和33μg/mL，直至第49周（图3）。