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他利苷酶-α治疗戈谢病的疗效和安全性:巴西长达9年的回顾性研究结果
发布时间:2022/07/25

戈谢病(GD)是最常见的溶酶体贮积病之一,全球每4万活产婴儿中即有1例戈谢病患儿。他利苷酶-α(Taliglucerase Alfa,TA)冻干粉针剂于2012年首次经美国FDA获批上市,成为GD-1患者的长期酶替代治疗,并在2014年开始作为巴西戈谢病患者的首选疗法。近期巴西医学工作者发表的这项长达九年、对TA临床疗效和安全性的随访研究,或是以真实世界数据发表的最长期临床观察。


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戈谢病是因为葡萄糖脑苷脂酶基因(GBA基因)突变,导致葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏,进而引起葡萄糖脑苷脂贮积在肝、脾、脑、肺的巨噬细胞。大量的葡萄糖脑苷脂在器官组织中日积月累,最终会形成病变,其中常见的是肝脾肿大,并以脾肿大显著,常伴有脾功能亢进、脾梗死、脾破裂等。酶替代治疗(ERT)特异性地补充患者体内缺乏的酶,减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积,为GD的特异性治疗。


他利苷酶-α即是ERT药物之一,属于利用基因重组技术在植物细胞中培养而成的 β-葡糖脑 苷脂酶类似物,可催化葡萄糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。在临床试验中,本药可减少脾和肝脏的体积,并改善贫血和血小板减少[2]。相比其它ERT药物,被认为疗效确切、不良反应轻微、选择性高等优点。那么真实世界的长期数据如何呢?


研究方法概述


巴西这项回顾性队列研究的时间跨度为2012.1-2021.1,纳入研究者所在医院已开始接受TA治疗的GD-1或GD-3型患者,他们均由GBA基因检测确诊,先前已接受过伊米苷酶(Imiglucerase),或尚未接受过ERT长期治疗。在医院处方下TA治疗的18例患者,平均年龄46.5岁,其中男性患者占10例;最终坚持用药超过6个月的患者为9例,纳入了疗效评价。如下图研究框架。


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图1.研究框架概览


在开始ERT治疗前及其后,每间隔一年进行一次双能量骨质密度扫描(DEXA),测量骨骼矿物质密度;第一年及随后每间隔一年,经MRI监测骨髓负担(BMB);每3个月评估一次严重程度得分(SSI)、血红蛋白、血小板和壳三糖酶,作为疗效和疾病进展的监测;在整个研究期间对不良事件进行评估。


研究结果


药物相关不良反应


在整个研究期间,共有8例患者 (8/18,44.4%)至少报告了1次不良事件,其中4例轻度、3例中度、1例重度。如下表所列,涉及的不良事件包括,需要额外干预、住院、病情加重等。研究中有4例特殊患者值得单独说明。


2例死亡的患者,但都确认与本研究的疗法无关;分别是55岁的患者[J],因同时患有多发性骨髓瘤,且先前有伊米苷酶治疗史,在进入研究后的第21个月死于多发性骨髓瘤;62岁男性患者[K],处于急性肝衰竭发作期,之前未接受过TA治疗,在接受第一剂药物后出现低血压,后被诊断为败血症,进展至心源性休克,2天后死亡。


1例停药的患者,14岁的患者[P]属于GD-3型,并发癫痫、严重肌肉后凸畸形和全身发育迟缓,在治疗中出现与TA相关的中度过敏反应,而停药;经临床处理后过敏症状得到控制和缓解,该例患者退出研究;但据了解在其后使用伊米苷酶治疗中,出现IgE介导的严重不良反应;直到使用维拉西酶治疗才安全耐受。


1例在接受首剂治疗后被发现怀孕的患者[G],因为当时医学还缺少对此情况的共识性意见,经与患者和家属商议,维持了TA治疗,并转诊行产前特殊护理;整个孕期未出现不良症状,并在妊娠39周时自然分娩,新生儿健康未见异常。


表1.出现药物不良反应的患者

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药物疗效


共有9例患者接受了6个月以上的治疗,被纳入疗效评价。如图2,显示了药物治疗前及后血红蛋白、血小板、SSI和壳三糖酶活性的变化。


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图2. 治疗前后的实验室指标的变化


BMD是指单位体积或单位面积的骨量,以DEXA检测得到T-Score(T值),如表2所示。患者[A]因并发有骨质疏松症,在137个月的伊米苷酶治疗中未见好转;使用本研究中的TA后趋于稳定,T值略有改善。患者[C]在入组研究时BMD正常,入组接受治疗24个月后恶化,诊断为骨量减少;需要注意的是,该患者治疗的依从性较差,降低了评估疗效的价值。患者[D]、[E]和[F]在TA治疗后BMD改善。其他患者在治疗前后和期间都保持了BMD稳定。


表2. DEXA监测到的BMD变化

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表3给出了骨髓戈谢病负担BMB数据。52岁的患者[B]是位脾切除的女性,并发有右股骨近端和远端以及右肱骨近端骨坏死病史,经TA治疗192个月后发生左股骨近端急性骨痛,诊断为左股骨近端骨坏死,BMB总分从3分升高到6分,故将每两周的药物剂量增加到45 IU/kg。


表3.患者脊髓负担监测


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讨论与总结


本研究9年期的数据显示,初始未接受过ERT治疗的GD患者,经长期他利苷酶-α治疗,临床指标和实验室指标都有改善,但对已接受ERT治疗的患者仅维持了病情稳定。经历妊娠的患者[G]在入组本研究6个月后,在自然分娩时血红蛋白水平下降,确认与他利苷酶-α治疗无关。


一例患者在由伊米苷酶转为他利苷酶-α治疗后,BMD改善,但因为两个药物的剂量并不对等,尚无法给出确切解释。两例服用伊米苷酶的患者和一例未接受过治疗的患者,在开始使用他利苷酶-α后骨密度恢复正常。正如预期的那样,大多数患者的骨髓浸润保持稳定,按本研究中的监测频率,意味着这类患者已接受至少5年的ERT治疗。


本研究中总的不良事件发生率为44.4%,仅1例属于严重不良事件,被确认与他利苷酶-α无关。尽管过去有文献报道更高的不良事件发生率,但后被证实与他利苷酶-α无关,或者缺少对不良事件和药物的关联性的考察。


总之,基于本研究的长期随访数据,他利苷酶-α的酶替代疗法对GD患者安全、有效。患者的血小板、血红蛋白、壳三糖酶活性、BMB评分、BMD和严重度指数在治疗6年后保持稳定或改善。总体不良事件发生率较低,没有与药物相关的严重不良事件。