阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是一种罕见的疾病，其特征是慢性溶血导致不同程度的贫血和疲劳，不同程度地影响生活质量(QoL)。患者报告结局(PRO)是直接来自患者的关于自身健康状况（QoL和症状）状态的报告，无需临床医生或其他人的解释，一般被用作评估与健康相关的QoL（疾病及其治疗和症状的影响）的指标。疲劳是PNH患者普遍存在的症状，鉴于患者和护理人员的沟通差异以及疲劳本身的多种含义，很难对患者的疲劳进行客观化和分级。因此，需要测量PRO的仪器。为了帮助客观评估生活质量和治疗效果，临床症状实施结构化研究。在本文中，我们将简要介绍PNH治疗未满足的需求，并介绍新疗法如何填补患者管理方面的空白，另外还重点关注了评估PNH患者疲劳和生活质量的可用报告。

｜什么是阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)？

PNH是由PIGA基因获得性体细胞突变引起的造血干细胞克隆性疾病。基因突变导致的GPI缺乏可引起补体介导的血管内溶血以及血栓形成倾向，是PNH发病率和死亡率的主要原因。慢性贫血主要表现为乏力、劳力气短、体力活动减少，血管内溶血的典型症状是尿色深，其他体征包括腹痛、腹胀、背痛、头痛、食道痉挛、勃起功能障碍和疲劳，还有静脉和动脉系统血栓形成、肾功能衰竭、肺动脉高压等。目前存在三种不同的PNH细胞表型：I型正常，PNHII型GPI部分表达，PNHIII型不存在GPI锚定蛋白。eculizumab（Eculizumab)是一种人源化单克隆抗体，试验证明eculizumab治疗减少了患者的输血频率，改善PNH患者贫血和疲劳等症状，减少血栓形成的发生并提高了生存率，并且在怀孕期间似乎是安全的，改善了胎儿-母体结局，但仍缺乏在怀孕期间的正式毒理学研究。在大多数情况下，eculizumab需要终生静脉给药（900mg每2周±2天），因此长期药物应用可能会干扰PNH患者的工作和休闲活动。其他影响生活质量的问题包括残留性的贫血概率、溶血发作（BTH）、eculizumab无效的潜在骨髓衰竭以及感染风险增加。这进一步让患者加强了自身“无法治愈”疾病的感知，对QoL产生重要影响。鉴于这些缺点，需要新的药物和方法来控制PNH疾病活动。

｜PNH新疗法

目前几种新的补体抑制剂正在研究中。新疗法旨在增加药物半衰期或改为皮下(sc)给药，或生产可口服给药的小分子。包括抗C1、抗C3的pegcetacoplan、替代途径因子B和D抑制剂iptacopan和danicopan、能够抑制C5合成的小干扰RNA(siRNA)分子，以及基因治疗。临床前和临床试验表明，新型C5抑制剂ravulizumab可皮下给药，并有效抑制补体介导的溶血，这种易于管理的给药途径和时间可提高患者的便利性。并且ravulizumab的效果并不逊于eculizumab。还有一些新药物，如crovalimab，被证明对C5多态性的患者有效；静脉注射anti-C1、皮下给药anti-C3和口服抗因子B和D对初治患者和eculizumab效果不佳的患者均有效。这些药物看起来非常有前景，并且正在进行与eculizumab联合开发或作为单一药物进行开发的研究。

除上述药物疗法外，PNH唯一的治疗方法是同种异体骨髓移植（BMT）。但BMT是一项要求很高、可能危及生命的治疗方法，仅用于少数特殊病例。一项比较移植与非移植PNH患者的大型欧洲研究表明，BMT更适用于PNH合并严重的再生障碍性贫血（AA）患者（40岁以下且有可用供体）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者（高危患者或低危MDS伴危及生命的血细胞减少）。

｜PNH患者生活质量的评估与改善

改善患者生活质量是当前PNH管理的新兴目标。PNH患者的生活质量下降通常是因为PNH相关的症状和并发症，以及治疗相关的频繁就医，严重干扰了自身的工作和休闲活动。目前尚无经过充分验证的特定方法来衡量PNH患者的生活质量。最常用的工具是慢性病功能评估(FACIT)疲劳问卷（确定疲劳对生活质量影响的40项评分）和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)QLQ-C30全球健康状况/QOL问卷（适用于测量癌症患者身体、心理和社会功能）。FACIT-F分数范围从0到52，分数越低表示疲劳越严重。EORTC-QLQ-C30量表范围从0到100，得分越低表示QoL越差，症状量表得分越高表示症状越差。PNH患者的EORTCQLQ-C30和FACIT-F评分的中位数分别为58.3（41.7,75.0）和34.0（27.0,40.0），表明生活质量受损。其他还有PNH-SQ（症状问卷）用于评估24小时内10种PNH相关症状的存在和严重程度；PNH/再生障碍性贫血(AA)特定QoL问卷；PNH患者偏好问卷(PNH-PPQ)可评估患者对各种新型药物的偏好。

在TRIUMPH3期研究中，eculizumab组的51名患者的FACIT-F评分从基线到第26周平均增加了6.4±1.2分，显著高于安慰剂组，在EORTC-QLQ-C30及其他量表中的评分也有显著改善。3期SHEPHERD研究的结果一致，FACIT-F评分从基线到第52周平均增加12.1±1.01，EORTC-QLQ-C30评分也有改善。日本eculizumab上市后监测的数据显示eculizumab治疗1年后FACIT-F评分（基线的平均变化为9.4）和EORTC-QLQ-C30评分（与基线相比全身健康状况和身体机能的平均变化分别为21.4和16.3分）显著改善。其中疲劳在所有症状中的改善最明显。

有研究显示长效药物ravulizumab也改善PNH患者疲劳症状和生活质量，并且ravulizumab和eculizumab组的FACIT-F和EORTC-QLQ-C30评分有类似的增加。ravulizumab组中更高百分比的患者在FACIT-F评分方面获得了≥3分的改善，以及在EORTCQLQ-C30评分获得了≥10分的改善。ravulizumab与eculizumab组相比，FACIT-F评分与基线相比有统计学意义的变化，而EORTCQLQ-C30评分在两组中均保持稳定。使用PNH-PPQ调查评估患者对ravulizumab或eculizumab的偏好研究显示93%的患者更喜欢ravulizumab而不是eculizumab，6%的患者没有偏好，1%的患者更喜欢eculizumab。ravulizumab偏好的主要原因是输注频率（98%；为决定治疗选择的最相关因素）、计划活动的能力（98%）、总体生活质量的改善（88%）、接受治疗的便利性（85%）和直到下一次输注药物的有效性（78%）。

除此之外，在过去的几年里，已经研究了不同的PNH疗法如Pegcetacoplan、Danicopan和iptacopan，所有这些疗法都显示出在疲劳或生活质量方面的改善。

｜结论

PNH相关的疲劳和症状对患者生活质量的生理和心理产生严重影响。为了更好地评估这些问题，需要客观化衡量PNH患者的生活质量，同时在设计临床试验时将他们和他们的期望放在中心位置。事实上，eculizumab在过去15年彻底改变了PNH治疗，极大的改善了患者生活质量。然而最近对新药的研究表明，PNH患者对生活质量的预期超出了eculizumab的界限。因此需要进一步开放各种新型化合物，包括静脉内、皮下和口服药物，具有不同的半衰期、自动注射的可用性，以及以不同方式改善PNH患者残留贫血症状可能性。尽管疾病治疗取得了进步，但PNH的终生患病的性质以及各种并发症的风险仍然给患者带来负担并影响患者个人的健康认知，需要最大限度地采取预防措施，才能改善患者这些未被满足的生活质量需求。