脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的神经肌肉疾病，主要特征为进行性肌无力和肌肉萎缩——其主要表现与近年来进入大众视野的“渐冻症”很是相似。
实际上，虽然同为罕见神经肌肉病，同样有肌萎缩、肌无力的表现，它们却不是一种疾病，并且在诊断和治疗上也大不相同！
揭开庐山真面目！SMA vs 渐冻症
我们常说的“渐冻症”，也就是肌萎缩侧索硬化症（ALS），是一种异质性神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元的退化，导致运动和非运动症状，主要表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪，即既有肌无力和肌萎缩，又有肌肉强直和痉挛。但患者的智力、认知、视力、眼球活动、自主神经功能不受影响。ALS预后不良，患者常因呼吸衰竭而亡。
而SMA是一种严重的常染色体隐性遗传的运动神经元疾病，其由于脊髓前角运动神经元退化[3]，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩，是导致患儿在婴幼儿期死亡的主要遗传病。根据发病时间和临床进展，SMA可分为4型，其中Ⅰ-Ⅲ型为儿童型，Ⅳ型为成人型，具体如下：
Ⅰ型SMA患者占50%-60%，通常在6个月内发病且临床症状最严重，患儿表现为肢体活动减少、吞咽功能差、呼吸功能下降等症状，常需要给予呼吸支持，大多数在2岁前死于呼吸衰竭；
Ⅱ型SMA患者通常在18个月以内发病，患儿可能会坐立，但不能独自行走；
Ⅲ型SMA患者大多在18个月-10岁发病，患儿在1岁左右可独立行走，但发病后运动功能下降；
Ⅳ型SMA患者通常在成年期发病，临床表现相对较轻。
这两种神经肌肉疾病的风险人群也不尽相同。SMA是婴幼儿期的头号致死性遗传病，普通人群携带率约为1/50，国内人群携带率约为1/42，其在新生儿中的发病率约为0.01%，每10万人中约有2.78-6.56人罹患儿童型（Ⅰ-Ⅲ型）SMA[4]。
而ALS每年的发病率约为1-2.6例/10万人，患病率约为6例/10万人，平均发病年龄为58-60岁，平均生存期为3-4年。多数ALS患者为散发性，约5%-10%为家族性遗传。ALS在男性、中壮年中多见；在胃溃疡患者中的发生率明显升高，可能与胃溃疡导致吸收障碍，造成某些营养因子缺乏有关；在脊柱、躯干、上肢等外伤患者中发生率增高。
诊断区别：基因检测&症状检查
SMA与ALS的诊断上亦有很大的差别。
于SMA而言，基因检测是现阶段诊断SMA最有效、最可靠的方法。
SMA由位于5q11.2-q13.3的神经元存活基因 1（SMN1）突变引起，最常见的是SMN1基因第7外显子纯合缺失。运动神经元存活基因2（SMN2）可以编码与SMN1基因相同的蛋白质，由于第7外显子剪接差异，SMN2仅表达10%全长SMN蛋白，因此SMN2基因的拷贝数有助于评估SMA的病情或预后。
此外，基因检测除了用于SMA的临床诊断，还可用于携带者检测、新生儿筛查及产前诊断的比例，以获得更早更好的防治。
而ALS主要出现上、下运动神经元损害的症状，无感觉障碍，肌电图呈神经元性损害，一般不难作出诊断[5]。
其中，上运动神经元损害的症状有肢体腱反射活跃或亢进、强哭或强笑、腹壁反射消失以及病理反射阳性；下运动神经元损害的症状包括躯体的肌无力、肌萎缩，以及肌电图所表现的纤颤和正锐波。
下列4种检查有助于ALS的诊断：
①肌电图检查，包括神经传导速度，神经阻滞试验和胸锁乳突肌的检查；
②脑脊液中氨基酸含量升高；
③脊髓和脑干MRI检查，有条件时可做功能性MRI；
④肌肉活组织检查（活检）。
尽管ALS与SMA的主要表现相似，但在诊断上却相差甚远，而应该注意的是在ALS早期或ALS不典型病例中，ALS诊断时更应该与颈椎病、延髓和脊髓空洞症、颈段脊髓和脑干肿瘤、颈段脊髓蛛网膜炎、多发性神经病、重症肌无力等疾病鉴别开来。
治疗：药物类型不同
在治疗方面，两种罕见神经肌肉病的治疗方法也截然不同。
ALS
ALS的治疗主要基于抗谷氨酸兴奋性毒性、抗神经炎症反应和抗氧化应激，包括药物治疗和针刺治疗。
①基于抗谷氨酸兴奋性毒性治疗
药物治疗使用利鲁唑，这是一种苯并噻唑衍生物，可阻断中枢神经系统中的谷氨酸能神经传递，安全性和耐受性良好，但疗效有限，仅能延长2-3个月的无气管造口术生存期，但最近也有临床试验研究表明利鲁唑治疗可使患者中位生存期达6-19个月。
②基于抗神经炎症反应治疗
神经炎症是ALS重要的发病机制之一，马赛替尼可以抑制参与炎症的酶，有效减缓ALS的进展。口服马赛替尼辅助利鲁唑治疗ALS也可使患者受益。
③基于抗氧化应激治疗
依达拉奉是一种自由基清除剂，具有抗氧化应激作用，可减轻ALS患者氧化应激相关的运动神经元和肌肉的变性，有效阻止ALS早期进展，2017年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗ALS。
目前，ALS治疗的研究热点是干细胞移植治疗，一些临床前研究表明干细胞具有神经保护作用，能有效延缓ALS的发生，延长生存期。尽管干细胞技术有了很大的进步，临床前研究也成果喜人，但目前仍有干细胞来源、细胞剂量、排斥反应等问题亟待解决。
SMA
临床上用于SMA治疗的药物可以分为两大类：一类是根据SMA的分子遗传学发病机制，通过反义寡核苷酸（ASO）、小分子或腺相关病毒9（AAV9）载体等增强功能性神经元存活基因（SMN）蛋白的合成；另一类是非SMN方法，即针对神经肌肉终板的肌肉、轴突和突触前末端等进行治疗的肌肉激活药物和神经保护药物。
其中，SMN基因治疗是主要手段。迄今，FDA及欧洲药品管理局（EMA）共批准了3种SMA治疗药物，分别为索伐瑞韦、诺西那生和利司扑兰，可从不同方面提高全长SMN蛋白水平。
①SMN1基因替代治疗药物索伐瑞韦
索伐瑞韦是一种利用非复制型腺相关病毒9型（scAAV9）作为载体，将正确的SMN1基因引入神经元细胞以产生全长SMN蛋白的治疗药物，用于治疗≤2岁的SMA患者，可改善患儿运动功能，延长生存期，且无需永久通气，早期治疗可达到最大运动功能。因索伐瑞韦可透过血脑屏障，临床上常为单次静脉注射给药，常见不良反应为肝功能异常和呕吐。
②反义寡核苷酸药物诺西那生
诺西那生是一种反义寡核苷酸药物，可上调全长SMN蛋白的表达水平，是国内首个用于治疗SMA的药物，持续用药能改善或稳定运动功能，大多需终身用药；因不能透过血脑屏障，需重复鞘内给药。诺西那生的常见不良事件包括呼吸道感染、便秘，部分可出现血小板减少症、凝血异常、肾毒性，因给药前需对患者进行血常规、凝血功能和尿蛋白的定量监测。
③SMN2基因剪切修饰剂利司扑兰
利司扑兰是一种口服的小分子药物，属于SMN2基因剪接修饰剂，可上调全长SMN蛋白表达水平，有效改善SMA患者的运动功能，已在我国批准上市，用于治疗≥2个月的SMA患者。利司扑兰每天饭后口服，最常见不良反应为发热、腹泻和皮疹，临床上还需警惕婴儿患者出现上呼吸道感染、肺炎和呕吐等症状。
此外，神经保护药物、肌肉激活药物等均可不同程度地改善SMA神经细胞模型或模型小鼠的异常表现，但大多数药物目前尚处于临床研究阶段。针对SMA的干细胞移植治疗也在进行当中。
困难重重，但同样未来可期！
目前，ALS与SMA的治疗都同样面临诸多挑战。ALS治疗以药物为主，能延缓病情进展，但并不能使疾病得到转归。而SMA的部分药物已进入临床，但药物的费用仍然高昂而普及度低。
尽管如此，未来仍旧可见曙光。近几年ALS的干细胞移植治疗临床研究方兴未艾，极具潜力的干细胞移植给ALS患者带来了希望之光，只是其有效性和安全性还有待进一步验证。
同样，近年来随着我国医保制度的不断完善和药物研究的深入，越来越多SMA患儿开始接受系统的药物治疗，临床亦提倡加大加快携带者检测、产前诊断和新生儿筛查，SMA的发病率、临床表现和预后可能会得到明显改变。
