Taysha Gene Theraphies是一家以患者为中心处于关键阶段的基因治疗公司，专注于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗罕见但患者群体较多的中枢神经系统（CNS）单基因疾病，前不久，加拿大卫生部批准了其临床试验申请（CTA），开始TSHA-102治疗Rett综合征（Rett syndrome）的临床试验。该公司还公布了临床前研究的积极数据，包括在Rett基因敲除小鼠模型（n=252）中评估TSHA-102疗效的药理学研究，以及在非人灵长类动物（NHPs）（n=24）中探索了生物分布和作用机制的良好实验室规范（GLP）毒理学研究，两项研究均支持CTA的批准。

Taysha首席医疗官兼研发负责人Suyash Prasad博士说：“基因替代疗法治疗Rett综合征需要在逐个细胞的基础上以基因型的方式安全地调节转基因表达，这样才不会造成与过度表达相关的有害影响。TSHA-102强大的临床前数据包支持并验证了miRARE（一种新型miRNA响应基因）对转基因表达的安全性和可调控性。为期6个月的非人灵长类GLP毒理学研究的数据支持TSHA-102在所有受试剂量水平上的良好安全性，包括超过假定临床起始剂量4倍的剂量。在Rett综合征小鼠模型中进行的临床前药理学研究的数据表明，miRARE调节的转基因表达在多个剂量水平上改善了存活期、呼吸和运动功能评分。TSHA-102的治疗潜力让我们深受鼓舞。”

Prasad博士补充道：“目前还没有疾病修饰疗法来治疗全球约35万名Rett综合征患者。我们很高兴TSHA-102可能成为治疗这种毁灭性神经发育障碍的首个基因疗法，并期待在2022年底前公布初步的1/2期临床数据。”

在三个剂量水平和三个年龄组（n=252）的Rett综合征MECP2基因敲除小鼠模型中评估了鞘内给药后TSHA-102的药理活性。所有剂量水平下的一次性注射TSHA-102均可显著提高存活期，与载体治疗对照组相比，中高剂量可提高所有年龄组的存活期。TSHA-102治疗显著改善MECP2基因敲除小鼠的体重、运动功能和呼吸。另一项针对新生小鼠的研究正在进行中，初步数据表明存活期正常化。

一项为期6个月的GLP毒理学研究（n=24）检查了三种剂量水平的NHPs鞘内给药时TSHA-102的生物分布、毒理学效应和作用机制。DNA拷贝数反映的生物分布在大脑的多个区域、脊髓和背根神经节（DRG）中可观察到。重要的是，跨多个组织的mRNA水平较低，这表明即使递送的DNA水平较高，miRARE调控如预期那样将内源性MECP2存在时的转基因表达降至最低。未观察到转基因过度表达的毒性，功能和组织病理学评估证实，神经行为评估中没有有害变化，尸检中也没有不良组织发现。

| 关于TSHA-102和miRARE

TSHA-102是一种自我补充的鞘内AAV9基因替代疗法，正在开发中，用于治疗Rett综合征。TSHA-102利用新的miRNA反应性自动调节元件（MiRARE）平台，以基因型为基础逐细胞调节转基因表达。miRARE技术旨在防止与转基因过度表达相关的毒性，并可能用于其他适应症。加拿大卫生部已批准TSHA-102的CTA，在首席研究人员Elsa Rossignol博士的指导下，圣贾斯汀母婴大学医院已被选为初始临床地点。TSHA-102的初步1/2期临床数据预计将于2022年底公布。TSHA-102已获得美国食品和药物管理局授予的儿科罕见病和孤儿药资格认定，以及欧盟委员会授予的孤儿药资格认定。

| 关于Rett综合征

Rett综合征是一种严重的遗传性神经发育障碍，由X连锁MECP2基因突变引起，该基因对大脑中的神经元和突触功能至关重要。Rett综合征主要发生在女性身上，是全球范围内导致严重智力残疾的最常见遗传原因之一，在全球范围内的患病人数超过35万。患者早期发育正常，症状通常在6至18个月大时开始出现。Rett综合征的特点是发育迅速退化，导致智力残疾、言语丧失、失去有目的地使用手、失去活动能力、癫痫发作、心脏损害和呼吸问题。目前，还没有批准的治疗方法来治疗这种进展性疾病的根本原因。

原文链接：

https://ir.tayshagtx.com/news-releases/news-release-details/taysha-gene-therapies-announces-initiation-clinical-0

译：黄娟