2022年3月28日，Biogen和Lonis公布了 BIIB078的I期研究的顶线结果(IONIS-C9 Rx )，一种用于 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者的研究性反义核酸 (ASO)。在这项I期研究中，BIIB078 通常具有良好的耐受性，不良事件 (AE) 的严重程度大多为轻度至中度，并且和安慰剂组中发生率相似。BIIB078未达到任何次要疗效终点，也没有显示出临床益处。基于这些结果，BIIB078的临床开发项目将被终止，包括其正在进行的开放标签扩展研究。

这项临床研究的公布，对Biogen和Lonis的开发团队来讲无疑是一次沉重的打击。相较于两家公司此前的合作的重磅品种Spinraza，是全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020 年实现销售收入20.52 亿美元。2019年2月，Spinraza获中国药品监督管理局正式批准。作为首批40个重点加速审评的国外新药，在国内的整个审批周期不到6个月。

Lonis的另一项近期失败是与罗氏共同开发的反义RNA药物tominersen（IONIS-HTTRx，RG6042）的3期试验，用于治疗亨廷顿病（HD）。该试验入组了数百名患者，已根据外部专家的建议提前终止，虽然只有顶线结果，专家认为tominersen在改善患者大脑和运动功能方面不太可能比安慰剂更好。然而，罗氏和Ionis对该试验的消极结果并不气馁，基于对近800例入组该试验的亨廷顿病患者的数据分析，宣布计划开展另一项2期临床试验，专门对较年轻且病情较轻的亨廷顿病患者进行tominersen评估。

一个新产品、新技术被认可，最终被获批，需要经历漫长的试错过程。正如Lonis作为发现和开发 RNA 靶向疗法的领导者，也是该领域获批药物最多的企业。Lonis创立于1989 年，成功上市了Spinraza、Tegsedi 和Waylivra 等众多药品，并建立了非常丰富的研发管线，超三十种在研药品，适应症覆盖心血管、代谢、神经、呼吸等领域。

Lonis的研发管线

公司的核心技术平台为配体共轭反义技术（Ligand Conjugated Antisense，LICA），其原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联，从而将药物递送至目标细胞和组织，例如将GalNac 偶联至ASO药物。除了LICA技术外，公司还有2个核心修饰技术，共同推动新一代ASO药物。

Lonis的反义核酸化学修饰技术

小核酸药物作为革新了当代药物开发理念的创新技术，其发展过程并非一帆风顺，中间历经波折，直到近年才逐步被验证认可。广义的小核酸药物是指长度小于30nt 的寡核苷酸序列，范围涵盖了小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、ASO和核酸适配体（Aptamer）等。相比抗体和小分子药物，小核酸药物的优势在于：

从2016 年起, 小核酸药物每年约有2款产品获批上市，占FDA 每年批准药物总数的5%左右，与20 年前的抗体药物行业处境相似；目前全球已获批小核酸药物共14款，包含4款siRNA，9款ASO，1款Aptamer。从适应症布局来看，已上市小核酸药物大部分是针对遗传病，其中11款药物获得FDA 或欧盟的孤儿药认证，同时也是该疾病领域的首个药物，一定程度上满足了尚无治疗手段的罕见患者的需求。

全球获批的小核酸药物

与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立时间相比Lonis 晚10 年，首款siRNA 药物的临床获批时间相比全球晚了11年。目前国内的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、需求较多，伴随小核酸药物开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。代表的小核酸企业包括瑞博生物、圣诺生物、吉玛基因、中美瑞康等。

考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元。

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