在美国基因与细胞治疗学会（American Society of Gene and Cell Therapy，ASGCT）发布的最新一期基因与细胞治疗行业季度报告中，盘点了截至目前开发最火热的5个非肿瘤罕见病领域中进度最快的基因治疗药物。本文将带您细致回顾，看一看这些基因治疗药物都有哪些。

01、视网膜色素变性

视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa）是一种遗传性视网膜疾病，全球患病率大约在1/3000至1/5000，患者通常表现为夜盲并伴有进行性的视野缺损、眼底色素沉着等症状，部分患者会出现白内障、青光眼等症状。视网膜色素变性的致病基因有很多，其中主要的几个致病基因有RHO、USH2A、RPGR等，这些基因的大部分都参与编码光传导蛋白以及光感受器细胞结构和转录因子等视网膜功能相关的蛋白，影响光感受器细胞的正常功能。

据统计，目前有17款药物处于临床前研究阶段、10款进入到临床阶段的治疗视网膜色素变性的基因治疗药物。这当中，进度最靠前的是MeiraGTx和Johnson&Johnson合作开发的AAV基因治疗药物AAV-RPGR（AAV2/5-hRKp.RPGR），目前在美国多地开展临床III期试验。该药物的III期临床试验（NCT04671433）目前处于患者招募阶段，预计招募66名患者。

2、肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种遗传性运动神经元疾病，又称“渐冻人症”，发病率大约在1/20000，可影响上下运动神经元慢性变性，患者通常会在发病后5年之内会因呼吸衰竭而死亡。该疾病病理机制较为复杂，有多个致病基因参与，目前已发现8个基因涉及致病过程。

据统计，目前超过21款基因治疗药物处于临床前研究阶段。临床进度最靠前的是Helixmith和Reyon Pharmaceuticals合作开发的一款质粒DNA药物Donaperminogene Seltoplasmid（VM202），其在美国的临床I/II期试验（NCT02039401）曾在2017年宣布完成。同时，Helixmith也在开发治疗ALS的AAV基因治疗药物，预计在2023年开始临床I期试验。

3、A型血友病

A型血友病（Hemophilia A）是一种罕见的遗传性凝血VIII因子缺乏症，由X染色体上的FⅧ基因突变导致，根据症状严重程度的不同，A型血友病通常被分为4个不同的临床表型，患者通常表现为受外伤之后的凝血功能的障碍或活动后的自发性关节、肌肉出血。

BioMarin旗下的AAV基因治疗药物Roctavian（Valoctocogene Roxaparvovec）是A型血友病基因治疗开发进度最快的一款药物。在2021年7月15日，EMA已正式启动对Roctavian上市申请的审核工作，该药物也有望成为第一个上市的A型血友病基因治疗药物。

在Roctavian之外，由Pfizer与Sangamo合作开发的AAV（AAV2/6）基因治疗药物Giroctocogene Fitelparvovec（PF-07055480）正处于临床III期试验阶段，该试验（NCT04370054）与2020年8月18日启动，目前已完成患者入组，将在土耳其、日本、韩国、美国等地开展试验工作。

另一款进度较快的AAV基因治疗药物是由Spark Therapeutics开发的SPK-8011（SPK-FVIII AAV），使用了Spark Therapeutics研发的新型AAV载体。据NIH临床试验数据库显示，该药物目前正处于临床I/II期（NCT03003533）中，ASGCT报告中显示该药物处于或即将处于临床III期阶段。

4、镰刀型细胞贫血症

镰刀型细胞贫血症（Sickle Cell Disease）是一种常染色体遗传疾病，由血红蛋白β链中的Glu6Val突变导致，分子极性的改变促成了纤维状晶体的产生，进而压迫质膜，使细胞弯曲成镰刀状，患者临床表现为慢性的溶血性贫血，易感染和再发型疼痛。

据统计，A型血友病基因治疗方向是进展最快的是由Bluebird Bio开发的基因治疗药物Betibeglogene Autotemcel（bb1111），该药物在镰刀型细胞贫血适应症上正处于在美国的临床III期试验阶段（NCT04293185），预计招募35名患者，目前处于招募阶段。

5、杜氏肌营养不良

杜氏肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）一种X连锁的遗传性疾病，由编码肌营养不良蛋白的DMD基因突变导致，患者由于功能性肌营养不良蛋白表达降低导致钙离子渗入细胞，从而引发连锁反应，导致全身肌肉无力和对肌肉纤维的机械性伤害。

目前，有两款基因治疗药物进入到临床III期阶段。

其中一款，是由Sarepta Therapeutics开发的AAV（AAVrh74）基因治疗药物SRP-9001（Delandistrogene Moxeparvovec）。Sarepta Therapeutics于2021年10月4日宣布启动了该药物的全球性临床III期试验。

另一款是Pfizer开发的AAV（AAV9）基因治疗药物Fordadistrogene Movaparvovec（PF-06939926），该临床III期试验正处于患者招募中，预计招募99名患者，并在美国18家单位开展临床试验工作。

Reference：

1.Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape, Q3 2021 Quarterly Data Report, Pharma Intelligence Informa, American Society of Gene and Cell Therapy

2.https://clinicaltrials.gov/

3.https://meiragtx.com/research-development/pipeline/

4.https://helixmith.com/eng/

5.https://investors.biomarin.com/2021-07-15-European-Medicines-Agency-Validates-BioMarins-Marketing-Authorization-Application-for-Valoctocogene-Roxaparvovec-to-Treat-Severe-Hemophilia-A

6.https://www.pfizer.com/science/drug-product-pipeline

7.https://www.roche.com/

8.https://www.bluebirdbio.com/

9.https://www.sarepta.com/products-pipeline/pipeline

10.https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-initiation-embark-global-pivotal