一项研究发现，在2型腓骨肌萎缩症（CMT2D）患者中发现的GARS蛋白突变增强了SIRT2酶的活性，并导致果蝇的运动障碍和其他改变。

        反过来，阻断SIRT2的作用可以挽救运动障碍，支持其作为治疗CMT2D的治疗靶点的潜力。

        这项研究“SIRT2基因敲除拯救GARS诱导的腓骨肌萎缩症神经病变”，发表在Aging Cell 杂志上。

        CMT2是由改变周围神经纤维（轴突）功能的遗传缺陷引起的，这些神经纤维对肌肉控制和感觉很重要。

        CMT2D亚型是由编码甘氨酰t-RNA合成酶的GARS基因突变引起的。这种情况的特点是从青春期或成年早期开始手部无力，进行性肌肉无力和收缩，以及其他改变。

        然而，目前尚不清楚GARS基因缺陷是如何损害轴突传递神经电脉冲的能力的。

        sirtuin2酶（SIRT2）负责从α-微管蛋白中去除化学乙酰基，α-微管蛋白与β-微管蛋白一起形成微管-为细胞提供结构和形状的长管状结构。

        α微管蛋白上的乙酰基有助于稳定微管。一个组织良好的微管网络对于包括神经细胞在内的细胞的正常功能是必不可少的。研究表明SIRT2可能是治疗帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病的潜在治疗靶点。

        这些发现促使中国复旦大学的研究人员怀疑SIRT2和GARS蛋白之间是否存在联系，这可能有助于解释GARS基因突变如何导致导致CMT2D的轴突缺陷。

        首先，研究小组发现，在运动神经细胞（神经元）内，正常的GARS蛋白，或野生型GARS，与SIRT2结合，而不是SIRT1，SIRT1是细胞中的另一个Sirtuin家族成员。

        然后制造运动神经元来产生正常的GARS以及两种携带CMT2D相关变化的GARS蛋白——GARS-G526R和GARS-E71G。正常的GARS比CMT2D相关的突变体能够与SIRT2结合更多。在同时产生SIRT2和正常GARS以及突变GARS的细胞中，这种酶与正常GARS紧密地相互作用，而与CMT2D突变没有相互作用。

        制备纯化版本的SIRT2和GARS以测试这些蛋白质的相互作用是否会直接影响SIRT2去除乙酰基的能力（脱乙酰基酶活性）。结果显示，GARS以剂量依赖性方式显著降低SIRT2活性。但是，相同浓度的GARS-CMT2D突变体几乎没有阻断这种活性。

        接下来，将含有SIRT2的运动神经元成分与浓度增加的正常和突变GAR混合，研究小组发现α-微管蛋白乙酰基（乙酰化）的添加与正常GAR显著增加，而与CMT2D突变无关。当正常的GARS2在细胞中过量产生时，也可以看到类似的效果。

        “这些数据表明野生型GARS和SIRT2的相互作用抑制了SIRT2的去乙酰化酶活性，并导致乙酰化的α-微管蛋白，这可能保护微管免受机械破坏，”研究人员写道。

        相反，由于GARS突变不能阻止SIRT2依赖性地从α-微管蛋白中去除乙酰基，这可能会破坏微管的稳定性，并解释这些突变如何导致CMT2D中的神经细胞功能障碍。

        对正常GARS蛋白结构的检查发现，CMT2D相关突变能够破坏与SIRT2的正确结合。

        最后，这些结果在果蝇（果蝇）CMT2D模型中进行了测试，该模型携带GARS-G526R突变，与正常GARS果蝇相比，显示出运动能力缺陷。这些带有CMT2D相关突变的果蝇的神经肌肉接头数量也急剧减少，而神经肌肉接头是神经和肌肉细胞进行交流的地方。

        GARS-G526R果蝇攀爬困难，但SIRT2基因的抑制恢复了与对照果蝇相似的攀爬能力。

        加入一种名为AGK2的分子，它能特异性地阻断SIRT2的活性，逐渐地以时间依赖性的方式挽救了GARS-G526R果蝇的攀爬缺陷。此外，通过基因抑制GARS-G526R果蝇的SIRT2，科学家发现神经肌肉连接和乙酰化微管蛋白的数量显著增加。

        研究人员补充说：“总的来说，这些结果强烈表明，在果蝇模型中，抑制SIRT2可以挽救GARS突变CMT果蝇的运动能力缺陷。”

        一直以来，降低GARS-G526R的活性或阻断SIRT2的作用，显著延长了GARS-G526R果蝇的寿命。

        研究人员写道：“我们的研究提供了另一个有希望的策略，通过抑制SIRT2来治疗CMT引起的周围神经病变（神经损伤），这表明SIRT2的靶向性可能对神经退行性疾病具有普遍的有益影响。"

原文来自：

        Blocking SIRT2 Enzyme Shows Promise as Potential CMT2D Therapy