Taysha基因治疗是一家以患者为中心的处于关键临床期的基因治疗公司，该公司致力于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗罕见但患者数量较多的中枢神经系统（CNS）单基因疾病。该公司前不久公布了TSHA-102治疗Rett综合征（Rettsyndrome）的最新临床前数据。这些数据已在网上公布，并将发表在5月份出版的《大脑》杂志上，这是一本备受尊重的神经科学同行评议期刊。

Taysha首席科学顾问、犹他州西南大学儿科副教授Steven Gray博士说：“由于无法正确调节转基因表达，靶向MECP2治疗Rett综合征的有效基因疗法一直难以实现。TSHA-102中内置的自我调节反馈环路机制是一种全新的方法，允许在一个细胞一个细胞的基础上调节MECP2表达。此次公布的这些结果非常令人鼓舞，使我们可以设想在具有剂量敏感基因条件下使用miRARE的其他新方法。”

“表型变异性、镶嵌性以及调节MECP2使其不引起过度表达相关的毒性的必要性凸显出开发一种有效且耐受性良好的基因疗法治疗Rett综合征的复杂性。此次公布的数据使我们有信心，能够以基因型依赖的方式在所有细胞中实现适当的MECP2表达，我们认为这显著降低了发育过程翻译给人类带来的风险，” Taysha首席医疗官兼研发主管Suyash Prasad说，“历史上，不受调控的MECP2基因替换可导致重大不良事件，包括野生型小鼠由于MECP2蛋白的过度表达而死亡。TSHA-102具有内置的调控元件miRARE，在4-5周龄基因敲除Rett小鼠中，其存活期统计学上显著延长了56%。我们看到了miRARE平台扩展到其他需要调节基因表达的中枢神经系统疾病的潜力。这些积极的数据支持我们在今年下半年为TSHA-102申请IND/CTA的计划，然后在2021年底开始1/2期试验。TSHA-102有可能解决整个美国和欧洲估计25000名Rett综合征患者的重大未满足需求。”

这项临床前研究由犹他州西南医学中心Sarah Sinnett博士的实验室进行的，通过鞘内给药（IT）在4-5周龄的青春期小鼠中评估受调控的miniMECP2基因转移，TSHA-102（AAV9/miniMECP2 miRARE），的安全性和有效性。将TSHA-102与未调控的全长MECP2（AAV9/MECP2）和未调控的miniMECP2（AAV9/miniMECP2）进行比较。

TSHA-102通过IT递送使rett小鼠生存期延长了56%。相反，不受调控的miniMECP2基因转移在两种剂量下均未能显著延长rett小鼠存活时间。此外，未受调控的全长MECP2构建体没有显示出显著的存活延长，并与野生型小鼠中不可接受的毒性特征相关。

除了生存期，该试验还探索了行为副作用。对小鼠进行表型评分和一系列测试，包括步态、后肢力量、震颤和其他测试以构建综合行为评分。miRARE减弱野生型聚集表型严重程度评分中MECP2介导恶化。采用既定方案对小鼠进行综合严重程度评分。AAV9/MECP2-和AAV9/miniMECP2处理的野生型小鼠的平均行为严重程度评分显著高于盐水处理的小鼠（p<0.05；分别在6-30周龄和7-27周龄）。与AAV9/MECP2-和AAV9/miniMECP2-处理的小鼠相比，TSHA-102处理的野生型小鼠在11-19周龄和9-20周龄的大多数时间点的平均严重程度得分显著降低。生理盐水和TSHA-102处理的野生型小鼠之间没有观察到显著差异。

值得注意的是，miRARE介导的基因型依赖性基因调控是通过分析用鞘内注射AAV9载体治疗的野生型和敲除小鼠的组织切片来证实的。TSHA-102在大脑不同区域均显示出受调控的MECP2表达。在脑桥和中脑中，miRARE以基因型依赖的方式抑制MECP2基因的平均表达，野生型小鼠中观察到的myc（+）细胞明显少于基因敲除小鼠（p<0.05），从而证明TSHA-102达到了与正常生理参数相似的MECP2表达水平。

犹他州西南医院儿科助理教授Sarah Sinnett博士说：“找到一种能够适当调节Rett综合征中MECP2表达的方法一直是一项挑战，但是此次发表的TSHA-102的临床前数据支持miRARE方法。很明显，这种疾病是可逆的，令我鼓舞的是，这种新颖方法让我们在治疗这种疾病上有所作为。”

外文：https://ir.tayshagtx.com/news-releases/news-release-details/taysha-gene-therapies-announces-publication-preclinical-data