近日，冷泉港实验室的一个研究团队开发了一种新的治疗雷特综合征（Rett Syndrome）的方法。雷特综合征是自闭症谱系障碍中的一种严重的疾病。该病在美国的发病率为1/10,000，大多数为女性患者。在今天在线发表于Journal of Clinical Investigation（编者注：影响因子为13.215）的一篇文章中，Nicholas Tonks教授和他的同事证明，有一类小分子药物可以显著延长雷特综合征雄性小鼠模型的生命周期，并可改善雷特综合征雌性小鼠模型的症状。

Tonks说，雷特综合征尚无有效治疗方法，目前的治疗以症状管理为主。我们的治疗方法是一种新的治疗策略。在我们今天报道的研究中，我们找到了明确的证据表明雷特综合征小鼠模型可以通过这种治疗方法逆转症状。这支持了疾病并非不可逆转的说法，并有望使雷特综合征能够通过小分子药物进行治疗。

雷特综合征是一种X连锁疾病，大脑和神经系统会受到疾病的影响。该病是由X染色体上的MECP2基因突变（主要是片段缺失）导致的。众所周知，男性有一个拷贝的X染色体和一个拷贝的Y染色体，女性没有Y染色体，但有2个拷贝的X染色体，其中的一个拷贝通常未被激活。携带MECP2基因突变的男性患者由于没有该基因的另一个拷贝，通常会在一两岁的时候夭折。携带致病基因突变的女性患者通常能存活下来，因为她们还有该基因的另一个拷贝。她们在一两岁的时候往往是正常的，从两岁开始出现症状，大脑停止发育、出现步态障碍、丧失社交技能。雷特综合征患者中10个有9个是女孩，因为男孩往往会在早期流产或夭折。

此次报道的是Tonks教授25年来的研究成果。1988年，作为生物化学家的Tonks发现了一种叫PTP1B的酶，后来被证实是该蛋白家族中的第一个酶，如今该蛋白家族已有105个成员了。这些都是磷酸酶，可以将其他蛋白分子上的磷酸基团除去。这些酶是细胞间和细胞内信号传导的关键因子，负责调控生长和新陈代谢等过程。事实上，PTP1B被证实在抑制胰岛素和瘦素（leptin）的信号转导中发挥作用。胰岛素和瘦素分别在糖尿病和肥胖中起作用。试验结果表明，该药物可以抑制PTP1B的活性，因此被认为是治疗这类疾病的新方法。Tonks研究团队的研究重点之一就是研发这样的药物。

鉴于雷特综合征会出现代谢调控异常，与Tonks教授合作的研究员Navasona Krishnan建议使用PTP1B的抑制剂，来观察症状是否可以得到改善。他之前曾证明雷特综合征小鼠模型中的PTP1B水平会显著升高。这表明，PTP1B的抑制剂可能在雷特综合征小鼠模型中会发挥积极的作用。在缺失Mecp2基因(该基因与人体中雷特综合征的致病基因MECP2是同源基因)的雄性小鼠模型中，Tonks教授使用了一种PTP1B抑制剂，结果发现小鼠模型的生命周期从50天延长到了75天。另一种小分子药物的效果更好，甚至可以使小鼠模型的生命周期延长至90天以上。

针对更多的成熟雌性雷特综合征小鼠模型进行试验，可以发现PTP1B抑制剂可以缓解患病小鼠的症状，这在行为测试中可以观察到。随着PTP1B抑制剂发挥调控作用，试验中小鼠“紧握爪子”的行为（患雷特综合征小鼠的特征之一，类似于雷特综合征病人的刻板手部运动）明显减少，这一比例从治疗前的近100%下降到25%。在“步行测试”中，将雷特综合征小鼠模型放在旋转的轮子上，部分小鼠的运动功能恢复了。对照组的小鼠很快会从转轮上掉下来，而经过治疗的小鼠能够在转轮上站立的时间明显比对照组小鼠要更长，不会掉下来。

Tonks和他的同事们想知道，是否仅仅是PTP1B抑制剂对葡萄糖的调节作用改善了患病小鼠的行为。当给患病小鼠模型喂食两种主流的降血糖药物甲福明二甲双胍和罗格列酮后，症状没有丝毫改善。这表明，PTP1B抑制剂的作用机理要比我们想象得更复杂。那应该是怎样一个过程呢？

进一步的试验揭示了PTP1B和一种叫BDNF的神经生长因子之间的关系。这种神经生长因子在大脑的早期发育阶段以及后续大脑发挥功能的过程中是非常关键的。BDNF与一种叫TRKB的细胞受体互作。在正常情况下，PTP1B的水平很低，信号通过TRKB时会被放大，在雷特综合征患者中，PTP1B的水平异常高，信号经过TRKB时会减弱。这可以从分子水平解释为何PTP1B抑制剂（即使PTP1B保持在较低水平）可以改善雷特综合征患者的症状。当我们利用药物抑制PTP1B时，BDNF的信号会通过TRKB受体恢复正常。

目前有一些研发中的治疗药物尝试激活雷特综合征中的TRKB通路，来恢复BDNF对信号的反应。然而，这些治疗策略并未考虑到高水平PTP1B所产生的“阻碍作用”。Tonks将这比作开车，踩着油门加油，但是刹车却没松开。即便将车开动了，车子也很难前进。PTP1B在雷特综合征中的作用，就像是汽车中的刹车零件。我们的治疗策略就是想通过抑制PTP1B来观察“松开刹车“后会看到什么。

Tonks的实验室目前正与其他实验室合作，对雷特综合征的药物治疗进行临床试验，以期获得更多关于“通过抑制PTP1B来改善患者症状的细节”。

本文转载自同并相联（www.229andme.com），译者肖芳权。原标题为：冷泉港实验室：雷特综合征可逆转，药物治疗有效果。