2013年度国际LAM研究大会吸引了众多LAM研究人员，他们包括从事基础研究、临床前期研究以及临床试验研究的人员。此次研讨会的内容涵盖了下列LAM研究领域：对TSC突变基因细胞信号传导和细胞代谢的最新认识、寻找新型生物标志物、改进影像诊断方法以及探索新的LAM的治疗方法。

一些研究者汇报了他们最近在mTOR异常调控细胞以及动物模型发现的相应代谢改变。 哈佛大学公共卫生学院的Brendan Manning博士的研究显示了结节性硬化症如何抑制细胞成长而影响控制细胞成长和存活的新陈代谢过程(脂肪生成、醣酵解、以及磷酸戊糖路径)。

哈佛医学院Issam Ben-Sahra博士汇报了mTOR和S6K1如何直接调控对于细胞生长非常重要的嘧啶合成。来自华盛顿大学的医学博士 Ray Yeung的研究进一步揭开mTORC1及其反馈抑制的Akt在老鼠试验中对脂肪变性和脂肪生成的重要调控作用。

哈佛医学院的 Alfredo Csibi博士发现：mTORC1有助于TSC突变细胞的蛋白合成，该合成需要大量的能量供给，其中部分由mTORC1调控的谷氨酰胺的新陈代谢提供。合适的蛋白质折叠对于高蛋白合成非常重要;Csibi博士还指出：用小分子抑制剂干扰蛋白质折叠和产生能量能够减少TSC突变细胞的选择性死亡，发现了一种与雷帕霉素迥然不同的新型治疗方法。

哈佛大学附属布莱根妇女医院的医学博士Elizabeth Henske探讨了自噬性溶酶体介导细胞存活于LAM的重要性。他指出：在小鼠试验中，雷帕霉素和羟基氯喹联合使用的疗效显著优于二者单独使用的疗效。这一重要发现启动了雷帕霉素、羟基氯喹联合治疗LAM的一期临床试验。哈佛大学附属布莱根妇女医院的Carmen Priolo博士研究显示：LAM中的自噬性溶酶体能够激活五碳糖磷酸调控通道，从而延长细胞的存活期。她的发现证明：独立于雷帕霉素的治疗方法能够减少LAM细胞的选择性死亡。宾夕法尼亚大学的Vera Krymskaya博士的研究有助于探索HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类降脂药物联合雷帕霉素治疗LAM。

目前数项研究正在探索雌激素信号传导在高活性mTORC1条件下对LAM的作用。美国国立心肺、血液研究所的Joel Moss博士指出：在体外研究中，雌激素和mTORC1信号紧密相关，进而控制缺失TSC基因细胞的大小。哈佛大学附属布莱根妇女医院的Jane Yu博士在老鼠试验中证明，mTORC1和雌激素的联合能够增强COX-2 表达以及TSC2突变细胞的前列腺素生物合成。她也发现了LAM患者血清中前列腺素的增高。这些发现不仅带来了新的治疗方向(例如阿司匹林和抗雌激素信号的药物联合使用)，而且提示了LAM的潜在生物标记物。

耶斯希瓦大学爱因斯坦医学院的Marina Kaufman-Holz博士研究证实： mTORC1和S6K1对于雌激素受体磷酸化和信号作用的直接相关。她也指明：白藜芦醇能够抑制S6K1。哈佛医学院的John Blenis博士指出：抑制 S6K1或eIF4A RNA GTP酶联合抗雌激素受体，能够抑制LAM细胞的移动和存活。宾夕法尼亚大学的Elena Goncharova博士则指出：mTORC1通过Rac1 GTPase慢病毒掌控钙粘蛋白E的迁移和细胞移动。有趣的是，Blenis实验室已经发现Rac1是S6K1的上游调节因子，联合前述的Ben-Sahra博士发现 S6K1在嘧啶合成中的重要作用。这些研究表明S6K1 作为不同于雷帕霉素的治疗选择，而且联合治疗可能更有利，例如联合雌激素信号抑制物。

众多讲者热烈讨论LAM临床治疗。日本Juntendo大学医学院的Kuniaki Seyama博士分享了日本的低剂量的雷帕霉素(每天不高于2毫克)治疗LAM的经验。从他的发言可以看出，日本临床研究人员在雷帕霉素治疗LAM中所付出的不懈努力和遇到的巨大挑战。他们的数据显示：低剂量的雷帕霉素治疗已经有很大的临床获益。我们尚未确切知道LAM的最佳雷帕霉素治疗剂量，这些数据也引起了我们更多有益的思考。范德堡大学医学中心的Lisa Young博士回顾了MILES临床试验中的治疗数据，表明血清中 VEGF-D值的降低与肺功能的提升之间存在着直接相关。这不仅证明VEGF-D 在LAM发病中的重要性，也昭示了探索LAM未来新疗法的方向。

哈佛大学布莱根妇女医院的医学博士George Washko在发言中讨论了目前肺病的有效影像手段，重点在气道和囊性病变的测量以及在LAM中应用的前景。

国立犹太健康中心的Jeff Swigris医生谈到LAM一个重要话题——LAM的临床管理。他汇报了他正在研发的更好的临床评估量表以便于更精确地评估LAM病人的生活质量。这是临床管理的一个重要工具，对于评价任何治疗试验的结果都十分重要。Swigris医生对于生活质量量表的研究给大会带来了很大的借鉴作用，因为他借助LAM患者出席会议的优势，吸引这些病友加入到LAM生活质量测量量表的早期研发。

马省总医院的Elizabeth Thiele博士探讨了TSC中肺的病理形态，包括在TSC中相对常见的多病灶的微小结节细胞增生，它的部分特征是气道末端的二型肺细胞增生(在胸部CT上显示为微小结节)。与散发的LAM患者相比，这是一个有趣而不同的表型。但同时带来了一个问题，在TSC1和TSC2变异会导致肺有什么区别。哈佛大学布莱根妇女医院的医学博士David Kwiatkowski分享了一些惊人的数据，这些数据来自的散发LAM病肺移植妇女的肺组织的分析。意外的是，受累肺组织中只有不多的TSC突变细胞。这就带来一种可能：在LAM的发病过程中，除TSC突变以外，其它基因也产生重要作用。德克萨斯科技大学健康与科学研究中心的Magdelena Tybuczy博士汇报了对TSC妇女皮肤病变的研究结果，数据表明在这些皮肤病变中TSC突变复杂多样。这证明在TSC1和TSC2基因中既有遗传性TSC基因突变，又有复杂的继发的基因突变。

今年会议的另一热点是淋巴病变调控和VEGF在淋巴病变中的作用。加州大学旧金山分校的 Donald McDonald博士证实了不同VEGF在淋巴发展中的作用。在小鼠试验的研究中，VEGF-C(小鼠中主要的淋巴管VEGF)的过度表达，产生了由淋巴管和乳糜液泄漏导致的淋巴病变。 路德维格癌症研究所的Marc Achen博士在小鼠试验中也观察到由不同VEGF引起的显著多样的淋巴管可塑性，这一点与McDonald博士在实验室的观察一致。

斯坦福大学医学院的Calvin Kuo博士汇报了微RNA对于VEGF的调控作用。Kuo博士所呈现的数据表明：VEGF活性失调可能是由致瘤性的微小RNA导致。鉴于LAM血清和组织中的VEGF-D水平异常升高以及VEGF-D在淋巴病变和调控中的重要作用，VEGF-D已经成为一种潜在的治疗靶点。引人注目的是，Reflexions制药厂的Dana Ault-Riche博士探讨了合成的D氨基酸多肽作为稳定蛋白作用拮抗剂。目前已经成功研发出抗VEGF-A的拮抗剂，正在研发治疗LAM的抗VEGF-D的拮抗剂。

另两个研究者使用老鼠模型观察哺乳动物的肺生长发育，强调利用这一有效的研究工具能够更好地理解肺生长发育病理改变。斯坦福大学的Tushar Desai博士展示了对肺泡细胞生长和死亡的研究，尤其是肺泡间细胞的异常增生和肿瘤病变。斯坦福大学的Maya Kuma博士汇报了祖细胞在老鼠肺部病变中的惊人成果：研究，其关注点在于复杂的基因调控下分化细胞和组织亚型病变的不同发病机制。Desai和Kuma的研究显示现已发现的有效方法能够更好地检测肺病变的性质，包括LAM。

最后，哈佛医学院的Lewis Cantley博士详细讲解了利用PI3蛋白激酶抑制剂从基础到临床应用的故事。他的研究显示，只要优秀的研究团队不懈努力，基础科学发现就有可能迅速转化成为临床应用，这深深感动了每位参会者。Frank McCormack, Joel Moss, Elizabeth Henske, Lisa Young以及其他LAM领域研究人员的巨大成果就是这一奉献精神和不懈努力的有力证明。

作为会议的一个保留节目，Henske博士在周六Gala音乐晚会上总结了此次大会：她把这次会议比作在体育赛事上的“人浪”。开始很小，但很快变大并波及各种不同观众，使人联想到许多具有专长的科学家齐心协力，为了同一个目标而不懈努力：从本质上更好地理解LA，发现新方法改善LAM患者的生活质量，让大家更接近梦寐以求的治愈LAM的目标。

各个研讨会以及研究壁报所分享的新发现以及转化临床前期和临床试验惊喜，给所有LAM病友带来了自由呼吸的希望，我们期待着明年的盛会，也坚信明年的盛会将会带来更多好消息。

      文章来源：美国LAM基金会

翻译：志愿者 王亮

校对：安徽省立医院呼吸内科 胡晓文大夫